Idrogeno molecolare: un gas medico preventivo e terapeutico per il trattamento di varie malattie (Oncotarget)


Idrogeno - Rassegna della ricerca sul gas medicale

Il 21 settembre 2017, la rivista Oncotarget, una pubblicazione scientifica dedicata all’oncologia, ha pubblicato un articolo dal titolo Idrogeno molecolare: gas medicale preventivo e terapeutico per il trattamento di varie malattie. E’ un articolo molto ampio e con diversi approcci informativi

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Nella preparazione dello studio hanno partecipato:

– Li Ge (Dipartimento di Istologia ed Embriologia, Scuola di Scienze Mediche di Base, Taishan Medical University, Taian, 271000, Provincia di Shandong, Cina), – Ming Yang (Dipartimento di Medicina Clinica, Taishan Medical University, Taian, 271000, Provincia di Shandong, Cina) – Na-Na Yang (Laboratorio principale di aterosclerosi presso le università della provincia di Shandong, Taishan Medical University, Istituto di aterosclerosi, Taishan Medical University, Taian, 271000, provincia di Shandong, RPC) – Xin-Xin Yin (Dipartimento di Medicina Clinica, Taishan Medical) iversitet, Tai’an, 271000, provincia di Shandong, Cina), – Wen-Gang Song (Dipartimento di Medicina Immunologia, Facoltà di scienze mediche di base, Taishan Medical University, Tai’an, 271000, provincia di Shandong, Cina).

termini:

HW   – acqua di idrogeno – acqua satura di idrogeno, acqua di idrogeno

HS   – Soluzione salina fisiologica (soluzione fisiologica) di idrogeno satura di idrogeno.

ROS Specie reattive dell’ossigeno – molecole chimicamente attive contenenti ossigeno, specie reattive dell’ossigeno -AFC

L’ischemia è una diminuzione locale dell’afflusso di sangue, spesso causata da un fattore vascolare (restringimento o completa ostruzione del lume arterioso), che porta a disfunzioni temporanee o danni permanenti al tessuto o all’organo.

Riperfusione – ripristino del flusso di sangue in organi o tessuti che prima erano stati privati ​​dell’afflusso di sangue, ad esempio dopo un infarto)

Danno I / R, ferita I / R – lesione da riperfusione ischemica

SAH S-Adenosylhomocysteine (S-Adenosyl-L-omocisteina (SAH)) è un derivato dell’amminoacido utilizzato nelle vie metaboliche della maggior parte degli organismi. È un intermedio nella sintesi di cisteina e adenosina.

HDL – lipoproteine ​​ad alta densità (HDL, HDL, inglese, lipoproteine ​​ad alta densità, HDL) – una classe di lipoproteine ​​plasmatiche. Le HDL hanno proprietà anti-aterogeniche. Poiché un’alta concentrazione di HDL riduce significativamente il rischio di aterosclerosi e malattie cardiovascolari, il colesterolo HDL è talvolta definito “colesterolo buono” (alfa-colesterolo), a differenza del colesterolo cattivo, che al contrario aumenta il rischio di aterosclerosi. L’HDL ha la più alta densità tra le lipoproteine ​​a causa dell’alto livello di proteine ​​rispetto ai lipidi. Le particelle di HDL sono le più piccole tra le lipoproteine, con un diametro di 8-11 nm.

LDL   – lipoproteine ​​ad alta densità

JNK: la chinasi c-Jun-N-terminale (una delle chinasi della proteina attivata dal mitogeno, svolge un ruolo importante nel prevenire l’apoptosi nella reazione allo stress ossidativo)

Dalla sua scoperta nel 2007, che l’idrogeno molecolare (H2) ha proprietà antiossidanti selettive, numerosi studi hanno dimostrato che l’H2 ha un effetto benefico su vari modelli animali e malattie umane. Questa recensione discute gli effetti biologici di H2 e i potenziali meccanismi di azione per varie malattie, tra cui la sindrome metabolica, il danno d’organo e il cancro; descrive approcci efficaci alla consegna di H2; e riassume i recenti progressi nell’uso di H2 nella medicina umana. Discutiamo anche dei problemi rimanenti nella terapia con H2 e terminiamo con un appello per un ruolo maggiore per H2 nella prevenzione e nella cura dei disturbi, che sono attualmente un serio problema di salute globale. Questa recensione sostiene il sostegno alla medicina dell’idrogeno nella prevenzione e nel trattamento delle malattie umane.

Lo stress ossidativo nella cellula è dovuto al costante potenziale ossidativo delle specie reattive dell’ossigeno reattivo (ROS) [1]. Lo stress ossidativo acuto può verificarsi a seguito di varie condizioni, come intenso sforzo fisico, infiammazione, ischemia e riperfusione (I / R), sanguinamento chirurgico e trapianto di tessuto [2-4]. Lo stress ossidativo cronico / persistente è strettamente correlato alla patogenesi di molte malattie legate allo stile di vita, all’invecchiamento e al cancro [5-8]. Tuttavia, molti antiossidanti clinicamente testati dimostrano alti livelli di tossicità, che limitano il loro uso a una gamma ristretta di dosi terapeutiche e portano alla prevenzione inefficace delle malattie associate allo stress ossidativo [9]. Così,

H2 è un gas incolore, infiammabile, incolore che, in determinate circostanze, può agire come agente riducente. In precedenza, era considerato fisiologicamente inerte nelle cellule di mammifero e non era considerato reagire con substrati attivi nei sistemi biologici. Recentemente, l’H2 è diventato un nuovo gas medicale con un uso potenzialmente diffuso. Dole, et al. per prima cosa ha riportato l’effetto terapeutico di H2 nel 1975 su un modello murino di carcinoma a cellule squamose [10]. Dopo questo, l’inalazione di H2 ad alta pressione è stata dimostrata come trattamento per l’epatite indotta dall’infezione del parassita del fegato [11]. Nel 2007, Ogawa e colleghi hanno scoperto che H2 ha proprietà antiossidanti che proteggono il cervello dai danni I / R e ictus neutralizzando selettivamente i radicali idrossilici (OH) e il perossinitrito (ONOO-) [1].

Oggi, gli effetti preventivi e terapeutici dell’H2 sono osservati in vari organi, inclusi cervello, cuore, pancreas, polmoni e fegato. H2 media lo stress ossidativo e può esibire effetti anti-infiammatori e anti-apoptotici [12-14]. H2 non solo fornisce un meccanismo sicuro ed efficace per il trattamento delle malattie, ma incoraggia anche i ricercatori a rivisitare il significato e i benefici del gas medicinale nel corpo umano. Questa recensione riassume i recenti progressi nei potenziali usi profilattici e terapeutici di H2 e discute possibili meccanismi molecolari sottostanti.

Figura 1: effetti biologici H2 e possibili meccanismi di azione. (A) H2 ha proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e anti-apoptotiche selettive. Danni esogeni dovuti a fattori come la radiazione provocano un’eccessiva produzione cellulare di ROS. L’H2 penetra nella biomembrana e raggiunge efficacemente il nucleo della cellula. H2 neutralizza selettivamente • OH e ONOO- e quindi previene il danno al DNA. H2 sopprime anche l’espressione di citochine proinfiammatorie e infiammatorie, come IL-1β, IL-6, TNF-α, ICAM-1 e HMGB-1, e fattori proapoptotici, come caspasi-3, caspasi-12, caspasi-8 e Bax. H2 migliora l’espressione di fattori anti-apoptotici come Bcl-2 e Bcl-xL. (B) H2 modula la trasduzione del segnale all’interno e tra diversi percorsi del segnale. Gli obiettivi esatti e i meccanismi molecolari di questo sono sconosciuti. C’è una diafonia tra diversi percorsi del segnale? Se è così, come funziona? Ulteriori studi dovrebbero esplorare altre vie di segnalazione che potrebbero essere coinvolte nel trattamento delle malattie dell’idrogeno (H2).

idrogeno come gas medicale, idrogeno terapia

POTENZIALI MECCANISMI DI AZIONE N2 COME AGENTE TERAPEUTICO

Gli esatti meccanismi molecolari dell’esposizione a basse dosi di H2 rimangono poco chiari. L’H2 può modulare la trasmissione di un segnale in diversi modi, ma i suoi bersagli molecolari primari non sono definiti. La considerazione di molecole di segnalazione sovrapposte critiche aiuterebbe ad attraversare la transizione tra percorsi critici. Per spiegare pienamente le funzioni biologiche di H2, è necessario chiarire i suoi meccanismi molecolari di azione. I meccanismi potenziali sono proposti e riassunti.

Azione antiossidante selettiva

Il ruolo dell’H2 come antiossidante ha attirato la maggiore attenzione tra le molte attività biologiche proposte. H2 è un assorbitore specifico di • OH e ONOO- agenti ossidanti molto forti che reagiscono indiscriminatamente con acidi nucleici, lipidi e proteine, che porta alla frammentazione del DNA, alla perossidazione lipidica e all’inattivazione delle proteine. Fortunatamente, l’H2 non reagisce con altri ROS, che hanno normali funzioni fisiologiche in vivo [1].

L’introduzione di H2 riduce l’espressione di vari marcatori di stress ossidativo, come mieloperossidasi, malondialdeide, 8-idrossi-deossiguanosina 8-OHdG, 8-iso-prostaglandina F2a e acido tiobarbiturico reattivo in tutte le malattie umane e roditori [15-19].Rapporti recenti hanno anche dimostrato che l’effetto antiossidante selettivo per H2 attenua alcuni processi patologici nelle piante e mantiene la freschezza nei frutti [20-23]. Nel 2016, i ricercatori hanno suggerito che l’H2 può ridurre il contenuto di ROS nel Ganoderma lucidum, a seconda della presenza di glutatione perossidasi endogeno [24].

Anti infiammazione

Il ruolo dell’H2 come antiossidante ha attirato la maggiore attenzione tra le molte attività biologiche proposte. H2 è un assorbitore specifico di • OH e ONOO- agenti ossidanti molto forti che reagiscono indiscriminatamente con acidi nucleici, lipidi e proteine, che porta alla frammentazione del DNA, alla perossidazione lipidica e all’inattivazione delle proteine. Fortunatamente, l’H2 non reagisce con altri ROS, che hanno normali funzioni fisiologiche in vivo [1].

L’introduzione di H2 riduce l’espressione di vari marcatori di stress ossidativo, come mieloperossidasi, malondialdeide, 8-idrossi-deossiguanosina 8-OHdG, 8-iso-prostaglandina F2a e acido tiobarbiturico reattivo in tutte le malattie umane e roditori [15-19].Rapporti recenti hanno anche dimostrato che l’effetto antiossidante selettivo per H2 attenua alcuni processi patologici nelle piante e mantiene la freschezza nei frutti [20-23]. Nel 2016, i ricercatori hanno suggerito che l’H2 può ridurre il contenuto di ROS nel Ganoderma lucidum, a seconda della presenza di glutatione perossidasi endogeno [24].

Uno studio del 2001 ha dimostrato che respirare H2 ad alta pressione può curare l’infiammazione del fegato causata da un parassita ed è stata la prima dimostrazione delle proprietà anti-infiammatorie dell’H2 [11]. H2 mostra attività anti-infiammatoria in vari modelli di lesioni. L’H2 generalmente inibisce le lesioni del tessuto infiammatorio indotte dallo stress ossidativo sopprimendo le citochine proinfiammatorie e infiammatorie, come l’interleuchina (IL) -1β, IL-6, il fattore di necrosi tumorale-a (TNF-α) [25, 26], la molecola di adesione intercellulare cell-1 [27], una scatola con alta motilità 1 (HMGB-1) [27], fattore nucleare kappa B (NF-κB) [28] e prostaglandina E2 [29]. H2 ha migliorato la sopravvivenza e ridotto il danno d’organo nei topi settici sopprimendo le citochine pro-infiammatorie precoci e tardive nel siero e nei tessuti, che indicava l’uso potenziale di H2 come agente terapeutico per le condizioni associate alla sindrome da sepsi / sindrome multipla d’organo associata a infiammazione [30]. Inoltre, è stato proposto di sopprimere l’H2 secreto dai batteri intestinali per sopprimere l’infiammazione [31].

anti-apoptosi

L’H2 esibisce effetti anti-apoptotici che aumentano o indeboliscono i fattori associati all’apoptosi. Ad esempio, H2 inibisce l’espressione di fattori proapoptotici, X-proteina associata a linfoma a cellule B [32], caspasi-3 [33], caspasi-8 [32] e caspasi-12 [34] e attiva i fattori anti-apoptotici B il linfoma a cellule linfoma-2 e a cellule B è molto grande [32, 35]. L’H2 inibisce ulteriormente l’apoptosi regolando la trasduzione del segnale all’interno e tra percorsi specifici. Hong, et al. primo confermato nel 2014 che l’effetto neuroprotettivo causato da H2 è almeno in parte correlato alla chinasi di proteina anti-apoptotica B-pathway (noto anche come attivazione Akt / glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK3β)) nei neuroni [35].

Cambiamenti nell’espressione genica

H2-induce l’espressione di vari geni, tra cui NF-κB [36], chinasi C-Jun N-terminale (JNK) [37, 38], antigene cellula proliferativa nucleare [39], fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) [40], proteina acida fibrillare gliale (GFAP) [41, 42] e creatina chinasi [43].Alcune di queste molecole possono essere regolate secondariamente da H2, e alcune possono essere bersagli diretti di H2. È stato scoperto che nel fegato di ratto normale c’è poco effetto sull’espressione dei singoli geni, ma l’analisi dell’ontologia dei geni dimostra un’aumentata regolazione associata ai geni redox [44]. Le proprietà antinfiammatorie e anti-apoptotiche di H2 possono essere realizzate modulando l’espressione di citochine proinfiammatorie e infiammatorie e fattori associati all’apoptosi.

H2 come un modulatore di segnale del gas

Lo stress ossidativo interessa più vie di segnalazione, tra cui la protein chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK) 1/2, NF-κB, JNK e il fattore nucleare – associato all’eritroide 2p45-factor 2 (Nrf2). Insieme alla pulizia selettiva • OH, H2 può alleviare i danni causati dallo stress ossidativo [45-47]. Ulteriori studi hanno confermato che l’H2 può avere un effetto antinfiammatorio regolando il segnale simile al Toll del recettore 4 (TLR4) [48] e gli effetti anti-apoptotici attraverso l’inattivazione della via Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2 e Akt [49]. L’H2 può anche proteggere dalle reazioni allergiche modulando direttamente il legame di segnalazione associato con FcRI, piuttosto che assorbendo direttamente i radicali liberi [50].

Poiché l’H2 può influenzare diverse vie di segnalazione per produrre un’ampia gamma di effetti, è probabile che la diafonia tra questi percorsi influenzi gli esiti terapeutici dell’H2. Gli effetti dell’H2 come modulatore di segnalazione del gas durante la terapia possono includere una rete di molecole di segnalazione e sono necessari studi futuri che utilizzano vari modelli animali e cellulari per confermare i benefici dell’H2 in tali condizioni.

Metodi di consegna H2

inalazione

Inalazione di una miscela di gas contenente H2 (<4%) [1, 52-53]

1. Azione rapida, consegna semplice, ma non sicura.

2. Non influenza i parametri fisiologici del sangue (temperatura, pressione sanguigna, pH, pO2).

3. Adatto per la protezione contro lo stress ossidativo acuto.

4. Impratico, da dosare continuamente.

Acqua potabile ricca di idrogeno (HW)

Dissoluzione di H2 in acqua a 0,8 mM a pressione atmosferica a temperatura ambiente. Bere HW [58, 63]

1. Metodo comodo, facile da gestire, sicuro ed efficace.

2. Evapora facilmente e si perde nello stomaco o nell’intestino.

3. È difficile controllare la concentrazione di H2.

Iniezione di idrogeno arricchimento salino (HS)

Iniezione endovenosa [122]

Iniezione intraperitoneale (intra-addominale) [25]

Iniezione intratecale] [68]

Intravitreal (into the eyeball) injection [201]

Consegna di concentrazioni di H2 accurate.

Introduzione diretta di H2

Bath [69]

Conservazione a freddo di organi trapiantati [71]

Collirio [72]

Spray sulle piante o immersione delle piante [22]

  1. Basso costo
  2. Conveniente e sicuro

Aumento del rilascio di idrogeno nell’intestino

Preparati per somministrazione orale (ad esempio acarbose, lattulosio) [88]

Dietetico (ad esempio, curcuma) [86]

  1. Basso costo
  2. Pratico (richiede una certificazione separata)

inalazione

I ricercatori hanno studiato diversi sistemi di consegna convenienti ed efficaci per l’introduzione di H2 in vivo.

Un modo semplice per somministrare H2 è l’inalazione usando una maschera facciale o una cannula nasale. I pazienti in genere inalano H2 attraverso una maschera sul viso, mentre nei modelli animali, l’H2 viene solitamente iniettato attraverso un ventilatore, che fornisce l’elettrolisi H2 dall’acqua. L’inalazione di H2 agisce rapidamente e può essere utilizzato per il trattamento dello stress ossidativo acuto [51]. Un esperimento sui ratti ha dimostrato che l’inalazione di H2, miscelata con protossido di azoto, O2 e N2, in modo diverso, a seconda della dose, aumenta il livello di H2 disciolto nel sangue arterioso a concentrazioni più elevate rispetto al sangue venoso, dimostrando che l’H2 introdotto è stato incluso nel tessuto [1]. L’inalazione di H2 non ha causato effetti collaterali osservati e non ha influenzato la pressione sanguigna [1] o altri parametri del sangue come temperatura, pH e pO2 [52]. L’inalazione di H2 è stata sicura ed efficace nei pazienti con infarto cerebrale acuto [53]. Prove recenti suggeriscono che il trattamento con H2 è neuroprotettivo in pazienti con danno cerebrale I / R [54]. L’H2 riduce anche il deterioramento cognitivo causato dall’intervento [55], riduce il danno al trapianto di polmone [56] e il danno cutaneo indotto dalle radiazioni nei ratti [57] e indebolisce il danno polmonare acuto indotto nei topi [14].

Uso orale di acqua ricca di idrogeno

Sebbene l’inalazione di H2 dia effetti rapidi, questo metodo di consegna potrebbe non essere pratico per la terapia profilattica quotidiana. A causa di problemi di sicurezza, le concentrazioni e le dosi di H2 devono essere rigorosamente controllate. A differenza di H2 gassoso, l’H2 solubilizzato (acqua disciolta in H2 o acqua ricca di idrogeno (HW)] è portatile, sicuro e facilmente introdotto [58]. L’H2 può essere sciolto in acqua fino a 0,8 mM (1,6 mg / l) a pressione atmosferica a temperatura ambiente senza modificare il pH, e 0,8 mM HW influenza efficacemente l’obesità nei topi [59] Inoltre, l’accumulo di H2 nel fegato dopo somministrazione orale di HW può essere misurato utilizzando un elettrodo di idrogeno aciculare per determinare se il consumo piccole quantità di H2 in un breve periodo di tempo efficacemente polo influenzare diversi modelli di malattie, come dimostrato da esperimenti in vitro

Iniezione salina di arricchimento di idrogeno

Sebbene la somministrazione di HW orale (acqua di idrogeno) sia sicura e conveniente, controllare la concentrazione di H2 iniettato può essere difficile perché l’idrogeno evapora dall’acqua nel tempo e può essere perso prima dell’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Pertanto, le iniezioni di sale ricco di idrogeno (HS) possono fornire dosi più accurate di H2 [66]. Prove sperimentali suggeriscono che HS può essere somministrato con successo con iniezione peritoneale (intra-addominale) o endovenosa. Ad esempio, l’iniezione di HS ha avuto effetti neuroprotettivi in ​​un modello di ratto con lesione del midollo spinale [41]. Il trattamento con HS può anche essere usato come un efficace agente radioprotettivo pulendo con i radicali liberi [67], oltre a migliorare la sopravvivenza e l’esito neurologico dopo emorragia subaracnoidea (SAH) [25]. Inoltre,

Diffusione diretta dell’idrogeno: bagni, colliri e immersione

Poiché l’H2 può penetrare facilmente nella pelle ed essere distribuito attraverso il flusso sanguigno in tutto il corpo, un bagno caldo con acqua di idrogeno HW può essere utilizzato terapeuticamente nella vita di tutti i giorni. I bagni caldi HW possono minimizzare i danni alla pelle causati dagli UVA [69]. Un’unità di refrigerazione dotata di un bagno HW può essere citoprotettiva per varie patologie e trapianti di organi. Nel 2011, Buchholz ed altri hanno dimostrato che la conservazione di innesti intestinali in una soluzione conservante contenente alti livelli di H2 previene danni all’innesto dopo riperfusione [70]. Nel 2013, Noda e colleghi hanno scoperto che la somministrazione di H2 ai trapianti di cuore durante la conservazione a freddo migliora efficacemente le lesioni miocardiche dovute al freddo I / R.
L’H2 disciolto in soluzione salina è stato anche usato per trattare direttamente la superficie oculare [72, 73]. L’applicazione diretta di gocce oculari contenenti H2 ha migliorato il danno retinico I / R in un modello di ratto [72]. La terapia antiossidante attraverso una soluzione di irrigazione ricca di H2 è stata proposta come un nuovo potente trattamento per la cornea per prevenire la cecità causata da un’ustione alcalina [73].
HW Immersion ha anche attirato la recente attenzione diffusa nella fisiologia vegetale. H2 è stato proposto di agire come un nuovo bioregolatore, che è coinvolto nel segnale del fitoormone [74], nello sviluppo delle radici [22, 75], nell’invecchiamento della frutta [23] e nella risposta delle piante a vari fattori di stress, incluso paraquat [76], radiazione ultravioletta [77, 78 ], siccità [79], salinità [80] e cadmio [81], alluminio (Al) [21] ed esposizione al mercurio [20, 21].

Idrogeno intestinale

L’H2 viene prodotto spontaneamente nell’organismo mediante fermentazione di carboidrati non digeriti con flora enterobatterica residente [82]. Escherichia coli può produrre una quantità significativa di H2 attraverso un enzima idrogenasi. Tuttavia, diversi gruppi hanno studiato le funzioni fisiologiche e terapeutiche di H2 provenienti dal tratto gastrointestinale. L’H2, prodotto dalla fermentazione batterica a livello intestinale, riduce il transito del colon, e questo effetto era più pronunciato nella sezione prossimale rispetto al colon distale [83]. Kawai, et al. hanno dimostrato che l’H2, secreto dai batteri colonici enterici, può alleviare l’epatite muscolare indotta da connavalina [31]. L’H2 endogeno ha anche mediato la soppressione dell’infiammazione del colon indotta da destrano solfato [84].
Il lavoro recente suggerisce che alcuni farmaci e prodotti orali stimolano la produzione di H2 intestinale e questi dati possono espandere il ruolo di H2 nel trattamento delle malattie. L’acarbosio, un inibitore della α-glucosidasi, aumenta la produzione di H2 e neutralizza lo stress ossidativo nel tratto gastrointestinale. Pertanto, Suzuki et al. Hanno suggerito che l’H2, prodotto dai batteri intestinali, agisce come un antiossidante unico e previene gli eventi cardiovascolari [85]. La curcuma alimentare induce anche la produzione di H2 da parte dei batteri intestinali [86], e il lattulosio ha dimostrato di essere un antiossidante indiretto che migliora la malattia infiammatoria intestinale [87, 88]. Questi esempi illustrano che la produzione endogena di H2 causa importanti effetti nel corpo umano.

APPLICAZIONI PROFILATTICHE E TERAPEUTICHE H2

La sicurezza è una delle principali preoccupazioni per il trasporto, lo stoccaggio e l’amministrazione di H2. L’H2 è infiammabile solo a temperature superiori a 527 ° C ed esplode con una reazione a catena rapida con ossigeno nell’intervallo delle concentrazioni di H2 del 4,75% (v / v) [89, 90]. Poiché l’H2 non è citotossico anche a concentrazioni elevate, l’alta pressione H2 viene utilizzata in modo sicuro in miscele di gas di profondità per prevenire la malattia da decompressione e il trombo del gas arterioso [91-93]. Poiché l’inalazione dell’1-4% di H2 ha mostrato maggiore efficacia nelle applicazioni mediche, l’uso di H2 a concentrazioni così basse è stato considerato accettabile e sicuro [1, 94]. L’H2 ha vantaggi unici nelle applicazioni cliniche. Penetra efficacemente nelle biomembrane per raggiungere i nuclei delle cellule e i mitocondri [90] e può, a differenza della maggior parte dei composti antiossidanti, penetrare facilmente nella barriera ematoencefalica attraverso la diffusione del gas. Il monitoraggio in tempo reale della diffusione di H2 può essere eseguito misurando la concentrazione di H2 in vari tessuti utilizzando elettrodi [72, 94]. A marzo 2017, il numero di pubblicazioni sugli effetti biologici o medicinali dell’H2 superava 450 (Figura 2). La somministrazione di H2 ha dimostrato effetti profilattici e terapeutici in una vasta gamma di modelli di malattie e malattie umane (Tabella 1 supplementare). Pertanto, questa recensione riassumerà i risultati dei recenti studi sperimentali e clinici sulle attuali applicazioni H2. facilmente penetrare la barriera ematoencefalica mediante diffusione di gas. Il monitoraggio in tempo reale della diffusione di H2 può essere eseguito misurando la concentrazione di H2 in vari tessuti utilizzando elettrodi [72, 94]. A marzo 2017, il numero di pubblicazioni sugli effetti biologici o medicinali dell’H2 superava 450 (Figura 2). La somministrazione di H2 ha dimostrato effetti profilattici e terapeutici in una vasta gamma di modelli di malattie e malattie umane (Tabella 1 supplementare). Pertanto, questa recensione riassumerà i risultati dei recenti studi sperimentali e clinici sulle attuali applicazioni H2. facilmente penetrare la barriera ematoencefalica mediante diffusione di gas. Il monitoraggio in tempo reale della diffusione di H2 può essere eseguito misurando la concentrazione di H2 in vari tessuti utilizzando elettrodi [72, 94]. A marzo 2017, il numero di pubblicazioni sugli effetti biologici o medicinali dell’H2 superava 450 (Figura 2). La somministrazione di H2 ha dimostrato effetti profilattici e terapeutici in una vasta gamma di modelli di malattie e malattie umane (Tabella 1 supplementare). Pertanto, questa recensione riassumerà i risultati dei recenti studi sperimentali e clinici sulle attuali applicazioni H2. A marzo 2017, il numero di pubblicazioni sugli effetti biologici o medicinali dell’H2 superava 450 (Figura 2). La somministrazione di H2 ha dimostrato effetti profilattici e terapeutici in una vasta gamma di modelli di malattie e malattie umane (Tabella 1 supplementare). Pertanto, questa recensione riassumerà i risultati dei recenti studi sperimentali e clinici sulle attuali applicazioni H2. A marzo 2017, il numero di pubblicazioni sugli effetti biologici o medicinali dell’H2 superava 450 (Figura 2). La somministrazione di H2 ha dimostrato effetti profilattici e terapeutici in una vasta gamma di modelli di malattie e malattie umane (Tabella 1 supplementare). Pertanto, questa recensione riassumerà i risultati dei recenti studi sperimentali e clinici sulle attuali applicazioni H2.

Effetto dell’idrogeno sulle malattie del sistema nervoso centrale

Poiché l’H2 può penetrare la barriera emato-encefalica mediante diffusione gassosa [1, 95], gli effetti terapeutici dell’H2 sulle malattie del sistema nervoso centrale sono stati ampiamente studiati. Nel 2007, Osawa e i suoi colleghi hanno riferito che l’H2 per via inalatoria ha ridotto la dimensione dell’infarto nel modello I / R di ratto cerebrale focale [1]. I ricercatori della malattia di Parkinson hanno scoperto che l’HW orale, anche a concentrazioni fino al 5%, allevia i sintomi nei modelli murini riducendo lo stress ossidativo [61, 96]. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che il consumo di HW e l’esposizione intermittente a H2 erano più efficaci rispetto all’esposizione continua a H2 [97]. Yoritaka, et al. ha recentemente dimostrato che consumare HW riduce lo stress ossidativo e migliora i sintomi del paziente in uno studio clinico sulla malattia di Parkinson [98]. Inoltre, l’H2 endogeno può essere strettamente associato alla patogenesi della malattia di Parkinson. Brenner ed altri mostravano che l’assenza di idrogeno endogeno H2 può accelerare i processi della malattia di Parkinson [99].

L’H2 è stato anche studiato come potenziale trattamento per il morbo di Alzheimer, un’altra condizione neurodegenerativa. Li, et al. ha riferito che l’iniezione di soluzione fisiologica con idrogeno migliora la funzione cognitiva e le funzioni di memoria in un modello di ratto simile all’Alzheimer, prevenendo stress neuroinfiammatorio e ossidativo [100], probabilmente in parte a causa dell’attivazione anormale dell’idrogeno H2 sopprimente di IL-1β, JNK e NF-κB [ 47].
Oltre alle malattie neurodegenerative, la somministrazione di H2 facilita anche altre malattie e lesioni cerebrali, come danno cerebrale attraverso ipossia-ischemia (HI) [101], stress o deterioramento cognitivo legato all’età [95, 102], danno cerebrale traumatico [103 ], danno cerebrale I / R [104-106] e lesione cerebrale traumatica precoce SAH-indotta [25, 107] nei modelli di roditori. Tuttavia, sono state fatte osservazioni contrastanti sull’effetto di H2 sul danno cerebrale nei ratti. Alcuni ricercatori hanno riportato un effetto positivo della terapia con H2 in un modello di neonati HI ratti [66], mentre altri considerano l’H2 inefficace [108]. Questi risultati opposti possono essere dovuti a diverse condizioni sperimentali, come vari gradi di insulto HI, cuccioli di età,
Uno studio recente ha dimostrato che la somministrazione di H2 senza chirurgia non ha avuto un effetto neuroprotettivo e non ha migliorato i risultati funzionali nei ratti dopo emorragia intracerebrale [109]. Nella lesione del midollo spinale, il trattamento con idrogeno (H2) ha migliorato il recupero del comportamento motorio nei ratti [110] e il recupero neurologico nei topi con encefalomielite autoimmune indotta sperimentalmente [111].

Effetto dell’idrogeno sulle malattie cardiovascolari

Le prove disponibili suggeriscono che il trattamento con H2 protegge dal danno miocardico e dall’aterosclerosi e da altre malattie vascolari.L’inalazione della miscela con H2 limita l’infarto del miocardio senza modificare i parametri emodinamici nel modello di lesione del miocardio-riperfusione del miocardio [94].

L’ischemia è una diminuzione locale dell’afflusso di sangue, spesso dovuta a fattori vascolari (restringimento o completa ostruzione del lume delle arterie), che porta a disfunzioni temporanee o danni permanenti al tessuto o all’organo.

Riperfusione – Ripristino del flusso di sangue a organi o tessuti che in precedenza erano stati privati ​​dell’afflusso di sangue, ad esempio dopo un infarto).

Lesione ischemica-riperfusione – Danni I / R, lesioni I / R.

In accordo con altre segnalazioni, l’iniezione di una soluzione salina (fisiologica) saturata con idrogeno (idrogeno salino -HS) ha fornito la cardioprotezione contro il danno da ischemia-riperfusione (I / R) [112-115]. Il trapianto di miocardio dopo trapianto cardiaco è il principale fattore che determina la disfunzione primaria del trapianto e il rigetto cronico [116] e può contribuire al successivo sviluppo della malattia del trapianto di arterie coronarie [117]. I ricercatori hanno scoperto che l’inalazione di H2 migliora l’I / R- ferita al ratto [118], e bere HW ogni giorno può proteggere i riceventi di allograft cardiovascolari e aortici dal deterioramento associato con l’infiammazione [119]. Noda, con co-autori. recentemente ha proposto un nuovo metodo per preservare gli innesti cardiaci usando il bagno HW [71]. Solubile H2 somministrato agli innesti cardiaci asportati durante la conservazione a freddo ha migliorato le lesioni da I / R a freddo nei trapianti da donatori anziani singenici e in allotrapianti sottoposti a conservazione prolungata [71]. Oltre al trattamento di lesioni al miocardio I / R, trattamento di HS prevenuta l’ipertrofia ventricolare sinistra nei ratti con ipertensione spontanea [120], infarto miocardico di ratto indotto da isoproterenolo [113] e danno indotto da doxorubicina al ratto miocardio [121] e miglioramento della sopravvivenza e neurologico uno dei post-arresto cardiaco / rianimazione nei ratti [122].

Gli effetti dell’idrogeno sulle malattie dell’apparato digerente

Nel 2001, Garib ed altri scoprirono che respirare H2 ad alta pressione protegge da danni parassitari al fegato [11]. Studi successivi hanno dimostrato l’effetto terapeutico dell’HW nei pazienti con dolore connettivo indotto da A-muscolo epatite [31] e epatite B cronica in pazienti [128]. La fibrosi epatica è una conseguenza universale della malattia epatica cronica e la lesione a lungo termine degli epatociti causa una risposta infiammatoria. La soppressione mediata da H2 della fibrogenesi epatica nei topi può essere eseguita principalmente: mediante pulizia • OH che protegge gli epatociti dalla lesione [58] Nel modello cirrotico dei ratti, HS è combinato con N-acetilcisteina, che facilita lo stress ossidativo e l’angiogenesi [40]. L’inalazione di H2, inoltre, protegge anche dal danno I / R del fegato [129]. Liu et al hanno dimostrato che l’iniezione intraperitoneale di HS può essere un metodo ampiamente applicabile per ridurre il danno epatico I / R in un modello di ratto [130]. Inoltre, molti studi hanno dimostrato gli effetti protettivi di H2 in altre malattie del fegato, come il danno da radiazioni in pazienti con tumori epatici [131], epatotossicità causata da paracetamolo [132], danno ostruttivo epatico causato da ittero [45, 133], non alcolico steatoepatite ed epatocarcinogenesi [134], insufficienza epatica postoperatoria dopo epatectomia grave [135], rigenerazione epatica dopo epatectomia parziale [39] e danno epatico acuto nella pancreatite necrotizzante acuta [136] in modelli murini. Il lavoro recente ha confermato che HS migliora la steatosi epatica non alcolica,

I traumi intestinali I / R si verificano in vari contesti clinici, come il trattamento chirurgico dell’aneurisma dell’aorta addominale, il trapianto di intestino tenue e l’occlusione dell’arteria mesenterica. L’infiammazione e lo stress ossidativo causati da danni all’intestino I / R sono le cause principali del trattamento chirurgico [138, 139]. L’iniezione di una soluzione arricchita con HS / idrogeno ha ridotto l’infiammazione e lo stress ossidativo in un modello di ratto I / R di ratto ed è stata protetta dalla disfunzione e dal danno dell’intestino contrattile [140-142]. La scarsa conservazione e lesioni I / R con trapianto di piccolo intestino sono ancora le principali cause di morbilità e mortalità nei riceventi. Buchholz, con co-autori. dimostrato nel 2008 che il trattamento con H2 ha migliorato il danno intestinale causato da innesto, tra cui l’erosione della mucosa e la distruzione della mucosa, nel modello di trapianto di ratto piccolo intestino [27]. Tre anni dopo, lo stesso gruppo ha dimostrato che i trapianti intestinali precaricati con H2 mostrano un’eccellente morfologia e funzione nel trapianto intestinale dei roditori, che alla fine contribuisce alla sopravvivenza dei riceventi [70].Il trattamento con HS ha anche ridotto il danno alla mucosa del colon [143] e ileo postoperatorio [144] nei modelli murini.

L’introduzione di H2 ha anche dimostrato di trattare efficacemente il danno da stress associato alla mucosa gastrica [145] e alle lesioni gastriche indotte dall’aspirina [146]. Xue e altri hanno scoperto che l’acqua potabile arricchita con idrogeno sopprime l’effetto dose del danno allo stomaco indotto dall’aspirina in un modello di ratto [147]. L’iniezione di HS ha anche ridotto la gravità della pancreatite acuta [13, 28] e le lesioni I / R dopo trapianto di pancreas nei ratti [148].

Effetto dell’idrogeno sulla sindrome metabolica

La sindrome metabolica si riferisce a un disturbo comune caratterizzato da una combinazione di obesità, dislipidemia, ipertensione e insulino-resistenza [149]. È stata stabilita un’associazione di stress ossidativo con sindrome metabolica [150] e molti studi hanno dimostrato gli effetti protettivi di H2 nei disturbi metabolici [19, 151-153]. In alcuni modelli specifici di ratto con la sindrome metabolica H2, prodotta da fructan, sembra che abbia ridotto lo stress ossidativo indotto dall’infiammazione [151]. L’HW previene anche la glomerulosclerosi e migliora la clearance della creatinina [153]. Inoltre, la somministrazione di HS ha ridotto i livelli di colesterolo plasmatico lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e ha migliorato la funzione delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) nei criceti alimentati con una dieta ricca di grassi [154]. Per i pazienti con potenziale sindrome metabolica, il consumo di HW ha ridotto lo stress ossidativo e gli elevati livelli di superossido dismutasi (SOD), aumentando così la protezione antiossidante endogena contro O2- [19]. Il consumo di HW ha anche ridotto i livelli di LDL-C nel siero del paziente e ha migliorato la funzione di HDL [152].

L’H2 ha un effetto positivo sul metabolismo energetico. Kamimura et al. ha rilevato che l’assunzione prolungata di HW ha ridotto il grasso corporeo e il peso, insieme ai livelli plasmatici di glucosio, all’insulina e ai trigliceridi, stimolando il metabolismo energetico [59]. Questo lavoro ha dimostrato che il trattamento di H2 aumenta l’espressione dell’ormone epatico, fattore di crescita dei fibroblasti 21, che aumenta il consumo di acido grasso e glucosio [59].

H2 allevia anche lo sviluppo del diabete di tipo 2 riducendo lo stress ossidativo e migliorando il metabolismo del glucosio [155]. Sulla base dell’osservazione che l’acarbose causa la produzione endogena di H2, Suzuki et al. ha scoperto che il trattamento con acarbose aumenta le concentrazioni di H2 esalato, riducendo il rischio di malattia cardiovascolare in pazienti con ridotta tolleranza al glucosio o diabete di tipo 2. Questi benefici possono essere spiegati, almeno in parte, dalla capacità dell’acarbosio di neutralizzare lo stress ossidativo aumentando la produzione di H2 nel tratto gastrointestinale tratto intestinale [85]. Amitani, et al. hanno dimostrato che l’H2 può avere un effetto metabolico simile all’insulina e può anche essere una nuova alternativa terapeutica all’insulina nel trattamento del diabete di tipo 1 [156].

Effetto dell’idrogeno sulle malattie dell’apparato respiratorio

L’H2 è utile nel trattamento di varie malattie respiratorie. L’iniezione di HS protegge dal danno polmonare I / R polmonare nei ratti [157] e nei modelli di coniglio [158] utilizzando meccanismi antiossidanti, antinfiammatori e anti-apoptotici. L’inalazione di H2 ha anche migliorato la lesione I / R causata dal trapianto polmonare [32, 159]. Il Maine ed i suoi colleghi hanno recentemente dimostrato che l’inflazione di CO o H2 è protetta dal danno I / R in un modello di trapianto di polmone di ratto, e questo effetto è stato migliorato dal trattamento combinato di CO e H2. L’H2 può esercitare un effetto protettivo attraverso la regolazione della CO, che può spiegare perché il trattamento combinato ha mostrato effetti protettivi più forti. Tuttavia, questo studio non ha misurato la concentrazione di CO e H2 nel sangue del ricevente e le concentrazioni ottimali di CO e H2 dovrebbero essere più attentamente studiate [160].

Studi recenti si sono concentrati sulla protezione dell’H2 nel danno ai polmoni causato dalla sepsi. Il trattamento con HS ha inibito la lesione polmonare acuta indotta da sepsi nei ratti, probabilmente come risultato dell’attività anti-ossidante e anti-infiammatoria [161].L’inalazione di H2 è anche protetta dal danno polmonare associato alla sepsi riducendo i livelli di citochine infiammatorie di HMGB1 in topi settici, e questo è stato parzialmente mediato dall’attivazione di emossigenasi 1 (HO-1) e del suo up-regolatore N ° 2 [162]. Nel 2016, Tao ed altri hanno dimostrato che la somministrazione di HS manteneva livelli di acquaporina 1 (AQP1) e AQP5, che eliminano l’acqua polmonare extravascolare per alleviare il danno polmonare associato alla sepsi, inibendo la chinasi di proteina attivata dal mitogeno p38 e l’attivazione di JNK [37].

Studi hanno anche dimostrato che l’H2 è utile per il danno polmonare causato da molti fattori, come l’iperossia [163, 164], lipopolisaccaridi [14, 17], l’inalazione di fumo [165], paraquat [166], monokrotalin [167] e estese ustioni [ 168]. Uno studio nel 2013 ha dimostrato che il pretrattamento con HS allevia la produzione di muco causata dal fumo e danni all’epitelio delle vie respiratorie nei ratti [169]. Xiao, et al. ha rilevato che l’HS riduce l’infiammazione delle vie aeree nei topi asmatici mediante l’inattivazione di NF-KB [46].

Effetto dell’idrogeno sulle malattie del sistema urinario

La lesione renale I / R (ischemia-riperfusione), importante causa di danno renale acuto, è inevitabile in varie situazioni cliniche, come il trapianto renale, la nefrectomia parziale e il trattamento degli aneurismi aortici surrenalici [170-172]. I meccanismi responsabili del danno renale rimangono in gran parte sconosciuti, anche se è probabile che siano coinvolti ROS, reazioni infiammatorie e apoptosi [173, 174]. Prove recenti suggeriscono che l’H2 protegge dal danno renale I / R, principalmente a causa degli effetti anti-infiammatori e anti-apoptotici e della riduzione selettiva dei ROS citotossici [175, 176].

Abe e i suoi colleghi hanno associato un trauma renale acuto indotto da I / R con ridotta sopravvivenza allotrapianto nei pazienti trapiantati di rene [177]. Prekonservatsiya allotrapianto nella soluzione ricca di idrogeno creato dalla University of Wisconsin (HRUW) attenua renale freddo I / R, trapianto renale indotta, e sopprimere la generazione citotossico di ROS, danno tubulare renale e fibrosi interstiziale che porta a risultati del trapianto di rene [177] più a lungo termine. Uno studio condotto nel 2010 ha dimostrato che la somministrazione orale di HW ha compromesso la produzione locale di marcatori infiammatori durante l’allotrapianto di reni [178].

Attribuiamo queste differenze alle diverse modalità di somministrazione e alla durata dell’esposizione a H2, e ipotizziamo che la somministrazione orale a lungo termine di HW sembra avere effetti terapeutici migliori rispetto al pre-trattamento temporaneo in HRUW. Lavori recenti hanno dimostrato che l’HS protegge da danno renale acuto dopo trapianto di fegato, in parte, riducendo l’apoptosi, che può essere coinvolta nella modulazione dell’autofagia mediata da p53 [33].

Sono stati stabiliti vari modelli animali per studiare gli effetti terapeutici dell’H2 nel trauma renale. Nakashima-Kamimura et al. Nel 2009 hanno riferito che sia l’inalazione di H2 che quella orale HW facilitano la nefrotossicità indotta da cisplatino senza compromettere l’attività antitumorale [60]. Prove successive suggeriscono che H2 allevia il danno renale causato da molti fattori, come la nefrotossicità nitrilotriacetata da ferro [179], lo stress ossidativo causato dal glucosio e il composto α, β-dicarbonilico [180], l’ostruzione uretrale unilaterale [ 181], ipertensione spontanea [36], glicerina [43], shock settico [182], pancreatite acuta [183] ​​e ustioni [184].

Attualmente, diversi gruppi hanno pubblicato studi sull’effetto di H2 sulla vescica. Matsumot e colleghi non hanno trovato alcuna ovvia efficacia dell’HW in pazienti con cistite interstiziale / sindrome della vescica dolorosa, sebbene in alcuni casi l’aggiunta di HW abbia ridotto in modo efficace il dolore alla vescica [185]. Per convalidare questi risultati sarà necessario convalidare prove cliniche prospettiche su larga scala.

Effetto dell’idrogeno sulle malattie del sistema riproduttivo

L’H2 è stato utilizzato anche per i disturbi del sistema riproduttivo, in particolare traumi testicolari. I testicoli sono molto sensibili ai danni durante le radiazioni terapeutiche [186] e la radioterapia può causare azoospermia o infertilità [187]. Nel 2012, Chuoay ei suoi colleghi hanno dimostrato che HS indebolisce la perdita di una cellula germinale maschile e protegge la spermatogenesi senza effetti collaterali negativi in ​​un modello murino indotto da radiazioni [188, 189]. Questa è stata la prima evidenza in vivo a suggerire la protezione radiologica di H2 attraverso la neutralizzazione di OH nel tessuto irradiato. È stato anche dimostrato che l’HS ha un ruolo radioprotettivo nel modello del danno testicolare gamma-indotto nei ratti [190]. Pertanto, la terapia con H2 può effettivamente preservare la fertilità negli uomini esposti alle radiazioni. Inoltre, HS protegge da lesioni I / R indotte e lesioni spinali dei testicoli nei modelli di ratto [191, 192]. La terapia a lungo termine con HS ha ridotto lo stress ossidativo testicolare indotto dalla nicotina in un modello murino [193] ed è stato protetto dalla disfunzione erettile in un modello indotto da streptozotocina di topo diabetico [194].

Ad oggi, solo due articoli hanno riportato gli effetti terapeutici dell’H2 nelle malattie riproduttive femminili. Nel 2011, Yang et al. Suggerito che HS agisce protettivo nel modello di ratto di preeclampsia (toxemia di gravidanza) attraverso antiossidazione efficace [195]. HS è inoltre attenua chemioterapia in ovarico lesioni femmina ratto immoderate sopprimere lo stress ossidativo, che può regolare il percorso di segnalazione Nrf2 / risposta antiossidante [196]. Sebbene questi studi forniscano alcune basi quantitative per il possibile uso di H2 come agente di protezione radioterapeutico, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare i meccanismi esatti di azione.

Effetto dell’idrogeno sul sistema sensoriale e malattie della pelle

La lesione retinica I / R esiste in varie malattie dell’occhio, incluso il glaucoma e altri disturbi del sistema vascolare dell’occhio [197].Nel 2010, Oharazawa, et al. ha scoperto che la somministrazione di colliri di H2 saturi proteggeva la retina dalla lesione I / R acuta eliminando • OH, che è una strategia neuroprotettiva e antiossidante altamente efficace [72]. L’iniezione intraperitoneale di HS e l’inalazione di alte dosi di H2 sono stati trovati per fornire neuroprotezione contro il danno retinico I / R attraverso percorsi antiossidanti, antinfiammatori e anti-apoptotici nei modelli di ratto [198, 199]. Inaspettatamente, la terapia con HS non ha inibito la neovascolarizzazione della retina in un modello murino indotto da anossina con retinopatia [200]. Studiare i meccanismi patologici e biochimici

H2 ha ridotto le malattie retiniche causate da altri fattori, come il danno eccitotossico indotto da glutammato [201], il danno indotto dalla luce [16], il danno al nervo ottico [202] e la retinite pigmentaria indotta da N-metil-N-nitrosurea (MNU) [203] nei modelli di roditori. L’H2 può anche essere un nuovo potente trattamento per le lesioni della cornea causate da una bruciatura alcalina [73] e ha dimostrato effetti protettivi nelle malattie dell’orecchio. L’H2 ha contribuito al ripristino della funzione delle cellule ciliate e attenuato la perdita dell’udito temporanea causata dal rumore rimuovendo i ROS dannosi formati nell’orecchio interno nei modelli di topo e cavia [204-208]. Un altro studio recente ha dimostrato che l’HS riduce l’attivazione di eosinofilo nella rinite allergica alla cavia modello riducendo lo stress ossidativo [209].

La pelle è una barriera biologica protettiva per il corpo e il danno alla pelle, causato direttamente dall’energia di radiazione o indirettamente dai radicali liberi, porta alla radio-diarrea in quasi il 95% dei pazienti che ricevono radioterapia. L’introduzione di H2 per proteggere dalla dermatite gamma o dai raggi x [57, 210] e dai danni alla pelle indotti dai raggi ultravioletti (UV) [211] nei modelli murini. Nel 2013, Shin e colleghi hanno anche notato che l’uso dell’idrogeno atomico circondato da molecole d’acqua (H (H2O) m) può prevenire danni alla pelle causati dalle radiazioni UV [212]. L’introduzione di H2 ha anche mostrato potenziali effetti terapeutici nelle malattie cutanee eritematose della cute [213], danni all’innesto cutaneo I / R nei ratti [214, 215] e lesioni cutanee psoriasiche [216]. Uno studio recente trovato che l’autofagia gioca un ruolo importante nell’arteria postherpetica attenuata HS (PHN) nei ratti.Pertanto, l’HS può indebolire l’iperalgesia e inibire il rilascio di citochine TNF-α, IL-1β, IL-6 nei ratti con PHN attivando l’autofagia [217].

Effetto dell’idrogeno sulla disfunzione tissutale

Nel 2011, Hanaoka e co-autori. ha dimostrato che H2 protegge i condrociti coltivati ​​dallo stress ossidativo ripristinando selettivamente ONOO- [218], suggerendo che H2 può essere usato per prevenire o curare le malattie delle articolazioni. H2 ha ridotto l’attività della malattia nei pazienti con artrite reumatoide [219], ridotta perdita ossea causata da microgravità [220], soppresso la progressione della parodontite riducendo lo stress gengivale ossidativo [209, 221-223] e prevenuto l’osteonecrosi indotta da steroidi nei conigli [224, 225].

L’H2 può anche avere un effetto terapeutico nelle malattie del sistema ematologico. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche è una terapia potenzialmente terapeutica per molte malattie ematologiche maligne e non maligne. Tuttavia, il trapianto acuto rispetto alla malattia ospite (aGVHD) è una complicanza letale del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che ne limita il loro utilizzo. L’uso di HS protegge da aGVHD letale nella configurazione principale di istocompatibilità – incompatibilità nel modello di trapianto di midollo osseo di topo [226] e aumento della sopravvivenza con una dose letale di radiazioni nel modello murino [227]. La sepsi è la causa più comune di morte nelle unità di terapia intensiva. La terapia di combinazione con H2 e iperossia o trattamento HS fornisce una maggiore efficacia terapeutica utilizzando sia meccanismi antiossidanti che antinfiammatori e può essere un approccio clinicamente fattibile al trattamento della sepsi [228-231]. Altri studi hanno dimostrato che l’introduzione del recupero accelerato di H2 nei topi con anemia aplastica [232], aumento dell’alcalinità del sangue in uomini fisicamente attivi [233, 234], inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal collagene in soggetti sani e ratti [235] e assunto una funzione antiossidante siero nei cavalli purosangue [236].

Inoltre, l’assunzione di HW migliorava la condizione della miopatia mitocondriale e infiammatoria nell’uomo [237], migliorava la condizione nella distrofia muscolare di Duchenne nei topi [238], riduceva la rabdomiolisi indotta da glicerina nei ratti [43] e riduceva l’affaticamento muscolare causato dall’esercizio in atleti [239 Nel 2013, Chen et al. Hanno dimostrato che l’uso di una soluzione fisica con idrogeno (HS) riduce la proliferazione indotta dal siero delle cellule muscolari lisce bovine e l’iperplasia neointima inibendo la produzione di ROS e inattivando i segnali di Ras -ERK1 / 2-MEK1 / 2 e Akt. Pertanto, l’HS può prevenire la stenosi ricorrente nell’uomo [49]. È stato inoltre dimostrato che la somministrazione di HS migliora il muscolo scheletrico [240] e migliora la condizione in cui il miocardio I / R è danneggiato nei ratti [112, 241].

L’effetto dell’idrogeno sul cancro

Un numero crescente di studi ha dimostrato che le cellule tumorali umane possono produrre più ROS rispetto alle cellule non tumorali, contribuendo alla diffusione di cellule tumorali, sintesi del DNA, angiogenesi, invasione e metastasi [242-244]. Alla luce della potente capacità di H2 di rimuovere i radicali liberi, l’uso di H2 viene sempre più studiato come parte delle terapie anti-cancro nell’uomo e in altri animali. Dole et al. Nel 1975 notò che la terapia iperbarica con H2 causava la regressione dei tumori della pelle in topi nudi – albini con carcinoma a cellule squamose [10]. Recentemente è stato riportato che l’acqua idrogenata (HW) integrata con platino nanocolloidale mostrava un effetto antiossidante più rapido e preferibilmente inibiva lo sviluppo delle cellule di carcinoma della lingua umana rispetto alle cellule normali [245]. Le radiazioni ionizzanti possono causare carcinogenesi, e nel 2011, Zhao ei suoi colleghi hanno riferito per la prima volta che la somministrazione di HS protegge i topi contro il linfoma timico indotto da radiazioni [246]. Altri studi hanno dimostrato che bere HW ha impedito la progressione della steatoepatite non alcolica e l’epatocarcinogenesi accompagnatoria nei topi riducendo lo stress ossidativo, l’infiammazione e l’apoptosi del fegato [134] e protetto contro la nefrotossicità causata dal ferro nitrilotriacetato e dai primi promotori di tumori nei ratti [179].

L’H2 può anche alleviare gli effetti collaterali causati dalla radioterapia del cancro o dei farmaci antitumorali. Kang e altri hanno suggerito che il consumo giornaliero di HW può alleviare lo stress ossidativo causato dalla radioterapia e migliorare la qualità della vita dopo l’irradiazione senza pregiudizio degli effetti antitumorali nei pazienti con tumori epatici [131]. Allo stesso modo, la somministrazione di H2 è protetta dalla nefrotossicità indotta da cisplatino [60, 247] e da danno cardiaco ed epatico indotto da doxorubicina [121]. Questi risultati suggeriscono che l’H2 ha il potenziale come agente terapeutico antitumorale e può essere usato per ridurre gli effetti collaterali della radio / chemioterapia nei pazienti.

Idrogeno nell’attuale assistenza sanitaria clinica

L’H2 è difficile da dissolvere in acqua e questo inizialmente ha limitato il suo uso terapeutico. Nel 2009, il Giappone ha risolto questo problema tecnico e ha prodotto HW (acqua di idrogeno). Nel 2012, le vendite HW in Giappone da sole hanno raggiunto solo 20 miliardi di yen (circa 200 milioni di dollari). Nello stesso anno, i ricercatori di 12 paesi sviluppati, tra cui Stati Uniti e Germania, iniziarono a sviluppare l’H2 come prodotto per la salute, e il mercato globale HW raggiunse i $ 22 miliardi. L’H2 continua a crescere e ora include prodotti periferici ricchi di idrogeno, come le capsule di idrogeno, i cosmetici a base di idrogeno, gli agenti balneari ricchi di idrogeno e le apparecchiature di ventilazione a idrogeno. Il primo marchio di stato cinese di HW, Hydrovita, è stato creato a Pechino nel 2013. La Drug Administration statunitense ha successivamente identificato l’inalazione di H2 come procedura medica nel 2015. Il mercato cinese dell’H2 sarà probabilmente molto grande, dal momento che quasi 300 milioni di pazienti con malattie croniche vivono in questo paese. Di conseguenza, i prodotti H2 hanno un futuro promettente come prodotti sanitari sicuri, semplici e convenienti, con vaste applicazioni potenziali [248].

INDICAZIONI FUTURE: PROBLEMI CHE DEVONO ESSERE RISOLTI

Sebbene l’H2 abbia promettenti usi profilattici e terapeutici per varie malattie, molti problemi rimangono irrisolti. Si ritiene che circa 40 g di carboidrati penetrino ogni giorno nel normale colon umano, quindi quantità enormi di H2 (12.000 ml / giorno) dovrebbero essere rilasciate nel lume del colon [249-251]. La quantità di idrogeno prodotta dall’intestino è molto maggiore della quantità di H2 assorbita dall’acqua o dal gas, ma solo gli effetti della somministrazione esogena di H2 stanno ora attirando l’attenzione della professione medica. Tuttavia, è stato dimostrato che l’H2 intestinale ha un effetto benefico sulla remissione. In un modello murino, la restituzione di un ceppo di E. coli indotto da idrossasi ha ridotto l’epatite causata dal connavalin A [31], sebbene bere HW fosse più efficace. Allo stesso tempo, alcuni preparati orali esogeni o prodotti che stimolano la produzione di H2 intestinale, supportano lo sviluppo della terapia combinata in modelli animali e studi clinici. Proponiamo di espandere il ruolo della terapia intestinale nel trattamento delle malattie.

Finora non sono stati osservati effetti dose-effetto di H2. Bere HW ha ridotto la perdita di neuroni dopaminergici in un modello murino di malattia di Parkinson. È interessante notare che la concentrazione di H2, raggiungendo 0,08 ppm., Ha mostrato quasi gli stessi effetti dell’HW saturo (1,5 ppmH2) [96]. Dopo aver consumato HW, la maggior parte dell’H2 nel sangue non viene rilevata per 30 minuti [178], probabilmente a causa dell’espirazione dai polmoni. Quindi, come una piccola quantità di HW durante un breve periodo di esposizione può essere efficace rimane sconosciuta. Tuttavia, Kamimura ei suoi colleghi hanno scoperto che l’H2 può accumularsi nel fegato con il glicogeno, che può in parte spiegare questo fenomeno [59]. In un altro esempio, l’effetto su una persona di 60 kg che è stata esposta all’idrogeno come miscela di gas per inalazione con il 2% di H2 per 24 ore è 104 o più volte superiore, rispetto a quando si beve una soluzione satura di acqua di idrogeno. Tuttavia, l’acqua dell’idrogeno HW è efficace e talvolta più efficiente del gas idrogeno H2 [252]. Di conseguenza, la quantità di H2 iniettata, apparentemente, non dipende dalla grandezza degli effetti in molti casi.

CONCLUSIONI

L’introduzione di H2 è un’opzione terapeutica promettente per il trattamento di varie malattie. Questo articolo esamina gli attuali risultati della ricerca medica su H2, incluse le sue proprietà uniche, i possibili meccanismi di azione, i metodi di consegna, i modelli animali e le sperimentazioni cliniche e le future applicazioni in questo settore. Nonostante rimangano irrisolte questioni importanti, i metodi basati su H2 mostrano grandi promettenti come strumenti nuovi e innovativi per la prevenzione e il trattamento delle malattie umane, che ora rappresentano un serio onere per la salute globale. Una migliore comprensione della farmacocinetica di H2 e dei meccanismi biologici d’azione farà sicuramente avanzare questa importante molecola nelle applicazioni cliniche.

GRAZIE

Gli autori sono grati al professor Hanming Jiang (Taishan Medical University) per lo sviluppo e la correzione dei manoscritti, nonché allo studioso di lingua inglese Oncotarget English Edit OT ( inglese@oncotarget.com ) per l’analisi e la modifica della sintassi e della grammatica. 

Articolo originale: http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5B%5D=21130&path%5B%5D=67275

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