Abstract; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35340218/ del 18 Marzo 2022 doi: 10.1155/2022/2249749.

Ruolo dell’idrogeno molecolare nell’invecchiamento e nelle malattie legate all’invecchiamento

ABSTRACT

L’invecchiamento è un processo fisiologico di progressivo declino della funzione dell’organismo nel tempo. Colpisce tutti gli organi del corpo ed è un rischio significativo di malattie croniche. L’idrogeno molecolare ha effetti terapeutici e preventivi su vari organi. Ha proprietà antiossidanti in quanto neutralizza direttamente i radicali idrossilici e riduce il livello di perossinitrito. Attiva anche Nrf2 e HO-1, che regolano molti enzimi antiossidanti e proteasomi. Attraverso il suo effetto antiossidante, l’idrogeno mantiene la stabilità genomica, attenua la senescenza cellulare e partecipa alla modifica dell’istone, al mantenimento dei telomeri e alla proteostasi. Inoltre, l’idrogeno può prevenire l’infiammazione e regolare il sistema mTOR sensibile ai nutrienti, l’autofagia, l’apoptosi e i mitocondri, che sono tutti fattori legati all’invecchiamento. L’idrogeno può essere utilizzato anche per la prevenzione e il trattamento di varie malattie legate all’invecchiamento, come disturbi neurodegenerativi, malattie cardiovascolari, malattie polmonari, diabete e cancro. Questo articolo esamina la ricerca di base e la recente applicazione dell’idrogeno al fine di supportare l’uso dell’idrogeno in medicina per la prevenzione dell’invecchiamento e la terapia delle malattie legate all’invecchiamento.
Articolo intero:

  1. Introduzione
    L’invecchiamento è un processo fisiologico di progressivo declino della riserva funzionale di un organismo. È quasi universale in tutto il mondo vivente [ 1 ]. I ricercatori si sono concentrati sull’esplorazione dei meccanismi cellulari alla base dell’invecchiamento per decenni [ 2 ] e hanno scoperto che una varietà di alterazioni metaboliche, biochimiche e molecolari che si verificano a livello cellulare contribuiscono alle perdite funzionali durante il processo di invecchiamento [ 3 ]. Nove percorsi candidati che contribuiscono al processo di invecchiamento sono stati identificati e classificati come “segni distintivi dell’invecchiamento” [ 4 ] (Figura 1).

L’invecchiamento rappresenta un rischio continuo di malattie croniche non trasmissibili, come malattie neurodegenerative, malattie cardiovascolari (CVD), diabete e cancro [ 5 ], sebbene non sia l’unico fattore. Negli ultimi decenni, l’aspettativa di vita umana media è diventata notevolmente più lunga [ 6 ]. In particolare, il numero assoluto di anziani è aumentato in molti paesi [ 7 ]. Comprendere il meccanismo dell’invecchiamento e quindi ritardare ulteriormente il processo di invecchiamento e l’insorgenza di patologie legate all’età è di grande importanza.

L’idrogeno molecolare (H 2 ) è un gas incolore e inodore ed è il più leggero tra tutte le molecole di gas. Il suo effetto terapeutico è stato dimostrato per la prima volta nel trattamento del carcinoma squamoso della pelle [ 8 ]. In alcuni batteri, l’H 2 può essere catabolizzato enzimaticamente come fonte di elettroni. Può anche essere un prodotto del metabolismo anaerobico. Nelle cellule di mammifero che non hanno geni idrogenasi funzionali, è stato determinato che è un gas inerte che non reagisce con alcun composto biologico [ 9 ]. Tuttavia, nel 2007, i ricercatori hanno scoperto che l’H 2 ha proprietà antiossidanti dopo aver neutralizzato selettivamente i radicali idrossilici (•OH) e il perossinitrito (ONOO −) in cellule in coltura. Ha anche prevenuto lesioni da ischemia-riperfusione (I/R) e ictus in un modello di ratto [ 10 ]. Ad oggi, le proprietà di sopravvivenza di alcuni antiossidanti sono state dimostrate in alcuni modelli di malattie [ 11 ]. È stato dimostrato che l’ H2 migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 lieve o ridotta tolleranza al glucosio [ 12 ]. Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che l’assunzione di acqua ricca di idrogeno (HRW) ha influenzato favorevolmente diverse caratteristiche legate all’invecchiamento negli anziani sani, inclusa la lunghezza media dei telomeri estesa, e tendeva a migliorare la metilazione del DNA [ 13 ]. Questa recensione discute i possibili meccanismi alla base di H 2agisce contro l’invecchiamento e le sue potenziali applicazioni preventive e terapeutiche nelle malattie legate all’invecchiamento.

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  1. Potenziali meccanismi dell’H 2 molecolare che agisce contro l’invecchiamento
    2.1. Antiossidazione
    2.1.1. Lo stress ossidativoLe specie reattive dell’ossigeno (ROS) e le specie reattive dell’azoto (RNS) sono derivati ​​radicalici e non radicalici reattivi dell’ossigeno e dell’azoto, rispettivamente [ 14 ]. Sono prodotti da tutte le cellule aerobiche e svolgono ruoli critici sia nelle normali condizioni fisiologiche che patologiche. ROS e RNS sono generati attraverso percorsi endogeni ed esogeni. Le vie endogene includono ROS generati nei mitocondri nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi, lipossigenasi e angiotensina II. Le vie esogene includono l’inquinamento dell’aria e dell’acqua, tabacco, alcol, metalli pesanti, solventi industriali, cucina e radiazioni, che vengono metabolizzati in radicali liberi all’interno del corpo [ 14 , 15 ].
    Lo stress ossidativo si verifica quando c’è uno squilibrio nella formazione e rimozione di ROS e RNS dovuto a cambiamenti metabolici e fisiopatologici e all’esposizione allo stress ambientale [ 16 ]. Lo stress ossidativo può causare danno ossidativo cumulativo nelle macromolecole (lipidi, DNA e proteine) e, infine, portare a perdite funzionali legate all’età [ 14 , 17 , 18 ]. L’instabilità genomica è un denominatore comune dell’invecchiamento. Studi in vitro hanno dimostrato che i ROS possono indurre danni al DNA ossidando direttamente le basi nucleosidici e inducendo stress di replicazione [ 19 ]. Provocano anche rotture e degradazione del filamento del DNA mitocondriale (mtDNA) [ 20 ] in vivo, mentre le radiazioni di ionizzazione e l’esposizione alla luce ultravioletta possono anche essere associate a danni al DNA. Tuttavia, potrebbe non essere una specie chiave che partecipa al danno ossidativo endogeno del DNA [ 21 ]. Inoltre, i ricercatori negli ultimi anni hanno inaspettatamente osservato che l’aumento dei ROS non accelera l’invecchiamento, mentre la diminuzione dei livelli di ROS aumentando le difese antiossidanti può comportare una riduzione della durata della vita [ 17 ]. Tuttavia, ROS e RNS possono svolgere un ruolo critico nel processo di invecchiamento e la relazione tra ROS/RNS e invecchiamento è complessa. ROS e RNS possono essere sia benefici che dannosi a seconda delle specie e delle condizioni.

2.1.2. Caratteristiche dell’effetto antiossidante dovuto all’H 2 L’attività antiossidante dell’H 2 è alla base dei suoi effetti preventivi e terapeutici. È stato dimostrato che l’ H 2 esercita i suoi effetti benefici in varie condizioni patologiche che coinvolgono i radicali liberi e lo stress ossidativo [ 22 – 24 ], come riflesso da una riduzione della malondialdeide (MDA), 8-idrossi-2′-deossiguanosina (8-OHdG ), mieloperossidasi (MPO) e 4-idrossinonenale (4-HNE).
Il meccanismo dell’effetto antiossidante dovuto all’H 2 coinvolge i seguenti aspetti (figura 2):

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figura 2
Effetto antiossidante dell’H 2 . H 2 può neutralizzare direttamente •OH e ONOO − , ridurre la produzione di NO inibendo l’espressione di iNOS ed eliminando ONOO derivato da NO − mentre sopprime la NADPH ossidasi e l’MDA e diminuisce i ROS nei mitocondri, che è la principale sede di generazione dei ROS. Inoltre, H 2 può attivare Nrf2, inducendo l’espressione di HO-1 e migliorando la trascrizione di CAT, GPX1 e GSH.

(1) H 2 Neutralizza direttamente •OH . •OH è prodotto dalla reazione di Fenton e dalla reazione di Haber-Weiss [ 25 , 26 ], e •OH formato in vivo reagisce con le biomolecole presenti nel suo sito di formazione, rendendo difficile intrappolare •OH e dimostrare direttamente la sua formazione nel biologico sistemi [ 25 ]. H 2 può accumularsi nella fase lipidica più che nella fase acquosa, specialmente nella regione lipidica insatura, che è la sede principale delle reazioni primarie a catena dei radicali liberi [ 27 ]. Pertanto, H 2 può avere un vantaggio nel sopprimere queste reazioni.

(2) H 2 Scavenge direttamente ONOO − . Rispetto a •OH, l’emivita di ONOO − è lunga, che ha una maggiore possibilità di reagire con H 2 nel sito della lesione [ 28 , 29 ]. Inoltre, H 2 inibisce la generazione di nitrotirosina, che riflette la generazione di ONOO − [ 30 ]. Tuttavia, c’è una controversia riguardo alla reazione diretta di H 2 con ONOO − e la sua influenza sulla nitrazione di tirosina da parte di ONOOH [ 31 ]. Questa discrepanza può essere causata da diverse condizioni sperimentali e ricercatori e richiede ulteriori studi.

(3) H 2 riduce indirettamente la produzione di ossido nitrico (NO) . NO è prodotto dall’ossido nitrico sintasi (NOS). Elevate quantità di NO derivanti dalla NOS inducibile (iNOS) possono innescare il processo infiammatorio, che è associato all’invecchiamento e a condizioni infiammatorie, come il diabete di tipo 2 e il morbo di Alzheimer (AD) [ 32 ]. H 2 non elimina NO. Tuttavia, inibisce l’espressione di iNOS [ 33 , 34 ], diminuendo la relativa produzione di NO. Inoltre, H 2 può eliminare l’ONOO − derivato da NO , che si forma attraverso una reazione tra l’anione superossido (O 2 • ) e NO. Questo può consumare NO e diminuire indirettamente la sua quantità [35 ].

(4) H 2 inibisce l’attività della NADPH ossidasi . La NADPH ossidasi è un enzima proossidativo che trasferisce gli elettroni dal NADPH all’ossigeno per generare O 2 • e altri ROS a valle [ 36 ]. Sono stati trovati diversi omologhi della subunità del citocromo NADPH ossidasi, inclusi NOX1-5, DUOX1 e DUOX2 [ 36 ]. H 2 sopprime l’attività della NADPH ossidasi e sottoregola l’espressione di NOX2 e NOX4, che sono particolarmente rilevanti per la fisiopatologia cardiaca, come l’ipertrofia cardiaca e la fibrosi interstiziale [ 37 , 38 ]. Ulteriori studi hanno dimostrato che H 2ha ridotto i livelli delle subunità della NADPH ossidasi, inclusi p40 phox, p47 phox e p67 phox nella membrana cellulare, ma ne ha aumentati i livelli nel citoplasma. Limitando la traslocazione di queste molecole alla membrana cellulare, l’H 2 riduce l’attività della NADPH ossidasi [ 39 ].

(5) H 2 diminuisce il ROS mitocondriale . I ROS sono generati principalmente nei mitocondri [ 40 ]. H 2 è la molecola più piccola e quindi in grado di passare attraverso la membrana mitocondriale per neutralizzare •OH e ONOO − [ 41 ]. Inoltre, H 2 sopprime la dispersione di elettroni nella catena di trasporto degli elettroni (ETC), previene la generazione di superossido nel complesso mitocondriale I, rettifica il flusso di elettroni e quindi sopprime il danno ossidativo nei mitocondri [ 42 ].

(6) H 2 induce l’espressione genica antiossidante e aumenta l’attività dell’enzima antiossidante . Oltre a ridurre direttamente lo stress ossidativo, l’H 2 può innescare i sistemi antiossidanti. Il fattore 2 (Nrf2) correlato a NF-E2 funziona come un importante sistema di difesa contro lo stress ossidativo inducendo l’espressione di vari geni, come l’eme ossigenasi1 (HO-1). H 2 può attivare Nrf2 e indurre la sua traslocazione nel nucleo, migliorando la trascrizione della catalasi (CAT) e del glutatione 1 (GPX1) [ 43 ].

(7) Azione di attività dei neutrofili . I neutrofili sono grandi produttori di ROS e svolgono un ruolo nell’invecchiamento [ 44 ]. H 2 riduce l’infiltrazione di neutrofili nel tessuto danneggiato [ 45 ], diminuendo potenzialmente la generazione di ROS. MPO è una perossidasi contenente eme espressa principalmente nei neutrofili. Svolge un ruolo importante nell’uccisione microbica da parte dei neutrofili, ma è anche un mediatore locale del danno tissutale e della conseguente infiammazione in varie malattie infiammatorie [ 46 ]. Come discusso in precedenza, H 2 può diminuire la quantità di MPO [ 47 ], che può essere associata all’inibizione del suo rilascio da parte dei neutrofili.

2.1.3. Impatto dell’H 2 sui segni distintivi dell’invecchiamento tramite l’effetto antiossidante (1) Mantenere la stabilità del genoma . Come accennato in precedenza, i ROS contribuiscono al danno cumulativo del DNA, che è uno dei denominatori comuni dell’invecchiamento. H 2 protegge dai danni al DNA causati da varie stimolazioni attraverso il suo effetto antiossidante. Nel danno al DNA causato dalle radiazioni, H 2 ha alleviato il danno al DNA della nucleobase in soluzioni acquose aerate [ 48 ] e ha invertito gli antiossidanti endogeni cellulari esausti [ 49 ]. Nel danno cutaneo indotto dai raggi ultravioletti A- (UVA-), H 2 ha alleviato significativamente la condensazione nucleare e la frammentazione del DNA dei cheratinociti [ 50 ]. Allo stesso modo, nell’enfisema indotto dal fumo di sigaretta (CS-), H 2hanno ridotto significativamente i livelli di H2AX e 8-OHdG dell’istone fosforilato, che sono marcatori del danno ossidativo del DNA [ 51 ]. La somministrazione orale di acqua contenente soluzione salina ricca di idrogeno (HRS) preparata con elettrolisi a corrente alternata è stata efficace per prevenire le lesioni ossidative sistemiche del DNA e per il trattamento clinico del diabete [ 52 ]. Questi risultati suggeriscono che l’H 2 può potenzialmente intervenire nell’accumulo di danni genetici nel corpo vivente causato dallo stress ossidativo e alleviare il processo di invecchiamento.
(2) Senescenza cellulare modulante . La senescenza cellulare è una risposta allo stress caratterizzata dall’arresto della proliferazione cellulare e dalla resistenza all’apoptosi [ 53 ]. Partecipa alla soppressione del tumore e al processo di invecchiamento nei vertebrati e svolge un ruolo importante nel mantenimento dell’omeostasi corporea [ 54 , 55 ]. Tuttavia, le cellule senescenti sono anche fattori determinanti dell’invecchiamento che contribuiscono a una serie di patologie legate all’età [ 55 ].

H 2 modula la senescenza cellulare in più tipi cellulari. Quando le cellule endoteliali della vena ombelicale umana sono state indotte dalla 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina, che può indurre fortemente la senescenza cellulare, le cellule hanno mostrato una maggiore espressione di 8-OHdG e acetil-p53, diminuito il rapporto di NAD ( +) a NADPH, alterata attività Sirt1 e proteina β -galattosidasi attivata associata alla senescenza. H 2 ha inibito questi cambiamenti legati alla senescenza attivando il percorso Nrf2 [ 56 ]. Quando H 2 è stato prodotto in nanoparticelle che non scompaiono facilmente e collassano dopo un lungo periodo di tempo sott’acqua, ha inibito l’accumulo di β-galattosidasi nello stress ossidativo indotto da idrossiurea e protetto contro la senescenza e la morte nei fibroblasti embrionali murini [ 57 ]. In un modello di senescenza cellulare indotto da cito •OH stimolato dalla piocianina, concentrazioni supersature di H 2 aggiunte al mezzo di coltura cellulare hanno soppresso la formazione di perossido lipidico mediata da cito • OH e l’induzione della senescenza cellulare, e lo sperimentatore ha ipotizzato che H 2 generato nell’intestino umano i batteri possono essere coinvolti nella soppressione dell’invecchiamento [ 58 ].

(3) Effetto sulle alterazioni epigenetiche . Le alterazioni epigenetiche includono alterazioni nella modificazione degli istoni, metilazione del DNA e rimodellamento della cromatina [ 4 ].

Per la modifica dell’istone, le manipolazioni degli enzimi che modificano l’istone possono influenzare il processo di invecchiamento [ 4 ]. Gli studi hanno dimostrato che l’H 2 può modulare la metilazione e l’acetilazione dell’istone.

Nel fegato di topi e ratti, il trattamento con H 2 ha modificato lo stato di metilazione di H3K27 e ha indotto la demetilasi H3K27, che può attivare i geni correlati alla risposta proteica spiegata mitocondriale per proteggere la funzione mitocondriale. Ha anche attivato l’espressione di una serie di geni regolati dallo stato di metilazione dell’istone H3K27 [ 59 ].

Le sirtuine sono deacetilasi istoniche dipendenti da NAD (+) che regolano varie funzioni fisiologiche. L’isoforma della sirtuina umana Sirt1-7 è considerata un bersaglio terapeutico attraente per le malattie legate all’invecchiamento [ 60 ]. Gli studi hanno dimostrato che l’H 2 può modulare la famiglia delle sirtuine attraverso il suo effetto antiossidante. Nei reni, H 2 ha soppresso l’espressione di Sirt3 sottoregolata, che è il membro più abbondante della famiglia delle sirtuine, riducendo le reazioni di stress ossidativo [ 61 ]. Nel fegato, H2 ha elevato HO- 1 per indurre l’espressione di Sirt1, ha inibito la risposta infiammatoria e l’apoptosi e ha soppresso il metabolismo anormale dei grassi mediato dal palmitato [ 62 , 63 ].]. Nei vasi sanguigni, H 2 ha inibito la lipoproteina a bassa densità ossidata e ha indotto l’espressione di citochine infiammatorie tramite l’autofagia mediata da Sirt1, inibendo potenzialmente la progressione dell’aterosclerosi [ 64 ].

Gli effetti dell’H 2 sulla metilazione del DNA e sul rimodellamento della cromatina rimangono poco chiari.

(4) Effetto sull’attrito dei telomeri . I telomeri sono particolarmente suscettibili al deterioramento legato all’età. Fisicamente, l’invecchiamento nei mammiferi è accompagnato da una progressiva perdita di lunghezza e funzione dei telomeri a causa della normale replicazione [ 65 , 66 ]. Il tasso di accorciamento dei telomeri può essere accelerato dallo stress ossidativo [ 67 ]. Si può quindi dedurre che l’H 2 può alleviare l’accorciamento dei telomeri attraverso la sua azione sull’infiammazione e sullo stress ossidativo. Tuttavia, gli studi che hanno esplorato in modo specifico l’effetto di H 2 sul mantenimento dei telomeri sono limitati. Recentemente, uno studio pilota randomizzato e controllato ha mostrato che l’assunzione di HRW per sei mesi ha esteso la lunghezza media dei telomeri di circa il 4% [ 13 ]]. Sono ancora necessari ulteriori studi per determinare l’effetto dell’intervento di H 2 sull’allungamento dei telomeri e per identificare il suo potenziale meccanismo.

Collettivamente, queste molteplici linee di indagine indicano che modulando i ROS e riducendo lo stress ossidativo, l’H 2 mantiene una grande promessa di mantenere la stabilità del DNA, modulare la senescenza cellulare, alleviare le alterazioni epigenetiche e l’attrito dei telomeri e prolungare una vita sana [ 68 ].

2.2. Anti-infiammatorio
2.2.1. Infiammazione e Inflamm-AgingL’infiammazione è un processo vitale protettivo che ripara le lesioni danneggiate e ripristina l’omeostasi inibendo gli attivatori dannosi. È una rete di rimodellamento dinamico e continuo come risultato dell’interazione tra geni, stili di vita e ambienti [ 69 , 70 ]. Tuttavia, non è sempre utile e può anche essere dannoso quando persiste e diventa cronico [ 71 , 72 ]. Ora è sempre più riconosciuto che l’infiammazione è la via molecolare comune che sta alla base della patogenesi di diverse malattie che vanno dall’infezione alle malattie croniche legate all’invecchiamento e all’invecchiamento stesso [ 73]. Il cosiddetto “invecchiamento infiammatorio” è un progressivo aumento sistemico subclinico cronico dell’infiammazione ed è una caratteristica importante del processo di invecchiamento [ 74 ]. La maggiore durata della vita può essere una conseguenza della messa a punto del processo pro e antinfiammatorio [ 75 ]. Pertanto, lo squilibrio delle citochine pro e antinfiammatorie può prendere parte al processo di invecchiamento infiammato. Inoltre, lo squilibrio nel redox correlato all’età, il danno al DNA, la diminuzione dell’attività autofagica e l’aumento del numero di cellule senescenti, specialmente nel sistema immunitario con l’invecchiamento, svolgono anche ruoli importanti nel processo di invecchiamento infiammato [ 72 , 76 ].
2.2.2. Effetto antinfiammatorio di H 2 e suo impatto sui segni distintivi dell’invecchiamentoIl meccanismo degli effetti antinfiammatori dell’H 2 coinvolge diversi aspetti.
H 2 riduce il rilascio di citochine proinfiammatorie, tra cui l’interleuchina- (IL-) 1 β , IL-6, il fattore di necrosi tumorale α (TNF- α ), il fattore nucleare kappa B (NF- κ B) e il gruppo ad alta mobilità casella 1 (HMGB1) [ 77 – 79 ]. Aumenta anche il livello di citochine antinfiammatorie, come IL-4, IL-10 e IL-13 [ 63 , 80 ]

H 2 promuove la polarizzazione dei macrofagi dal tipo M1 proinfiammatorio al tipo M2 antinfiammatorio, che a sua volta genera citochine antinfiammatorie aggiuntive, come IL-10 e fattore di crescita trasformante- (TGF-) β [ 80 ]

H 2 riduce l’aggregazione e l’infiltrazione di macrofagi e neutrofili [ 81 , 82 ]

L’effetto antinfiammatorio dell’H 2 può comportare l’inibizione di diverse vie infiammatorie. (1) Via NF – κ B: H 2 inibisce la via NF- κ B in varie condizioni patologiche. È la via infiammatoria più comune che prende parte a una varietà di modelli patologici, incluso il processo di invecchiamento [ 67 , 83 ]. (2) Via NLRP3: H 2 inibisce NLRP3, che alimenta l’infiammazione sia cronica che acuta e contribuisce all’invecchiamento dell’infiammazione [ 84 , 85 ]. (3) Via infiammatoria mediata dal recettore Toll-like (TLR) 4: H 2 inibisce il TLR4, che comporta l’iperglicemia nel diabete mellito di tipo 2 [ 86]

L’infiammazione è un importante processo correlato all’invecchiamento che altera la comunicazione intercellulare. L’H 2 inibisce anche l’infiammazione cronica, che può contribuire all’invecchiamento dell’infiammazione. Ad esempio, ha migliorato i biomarcatori dell’infiammazione nei pazienti con sindrome metabolica [ 87 ] e ha attenuato lo stato infiammatorio delle vie aeree nei pazienti con asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), in particolare la BPCO indotta dal fumo di tabacco [ 88 ]. Nel cervello, H 2 può inibire la neuroinfiammazione causata da una varietà di condizioni patologiche, come malattie cerebrovascolari, disturbi cerebrali neonatali e malattie neurodegenerative [ 89 ]. Pertanto, H 2può attenuare efficacemente il processo infiammatorio in diverse condizioni patologiche, rallentare il processo di invecchiamento infiammato e prevenire le malattie legate all’invecchiamento. Sono necessari ulteriori studi per indagare come l’H 2 regoli il processo fisiologico dell’invecchiamento attraverso i suoi effetti antinfiammatori.

2.3. Regolazione di mTOR e autofagia
2.3.1. mTOR, autofagia e invecchiamentomTOR è una proteina multifunzione in grado di integrare segnali basati su disponibilità di nutrienti, stato energetico, fattori di crescita e vari fattori di stress e regolare i processi cellulari chiave, tra cui traduzione dell’mRNA, sintesi proteica, autofagia, trascrizione e funzione mitocondriale. Tutte queste funzioni sono coinvolte nel mantenimento dell’omeostasi cellulare e nella modulazione della durata della vita estesa [ 90 , 91 ]. Pertanto, mTOR è un modulatore chiave dell’invecchiamento e delle malattie legate all’età [ 92 ].
L’autofagia è un processo catabolico evolutivamente antico e altamente conservato che coinvolge una serie di geni correlati all’autofagia evolutivamente conservati (Atg) [ 93 , 94 ]. mTOR è un modulatore negativo primordiale dell’autofagia umana ed è inibito in condizioni di digiuno attivando bersagli mTOR ULK1, ULK2 e Atg13 [ 95 ]. Uno studio precedente ha dimostrato che l’aumento dell’autofagia ritarda l’invecchiamento e prolunga la longevità mentre diminuisce l’autofagia mutando i geni Atg essenziali che inibiscono la longevità [ 96 ].

2.3.2. Effetto modulatorio di H 2 su mTOR e autofagia e suo impatto sui segni distintivi dell’invecchiamentoIl rilevamento deregolato dei nutrienti e la perdita di proteostasi sono altri due segni distintivi dell’invecchiamento. mTOR appartiene a uno dei sistemi di rilevamento dei nutrienti. La disregolazione della segnalazione di mTOR può provocare disturbi metabolici, neurodegenerazione, cancro e invecchiamento [ 97 ]. Ad esempio, l’attività di mTOR aumenta durante l’invecchiamento e contribuisce all’obesità legata all’età. Questo può essere invertito infondendo direttamente la rapamicina nell’ipotalamo [ 98 ]. La proteostasi alterata, come le proteine ​​​​mal ripiegate o aggregate, contribuisce allo sviluppo dell’AD, del morbo di Parkinson (PD) e della cataratta. La proteostasi viene mantenuta stabilizzando le proteine ​​correttamente ripiegate e degradandole attraverso il proteasoma o il lisosoma [ 4 , 99]. Il sistema autofagia-lisosomiale sperimenta spesso un declino associato all’invecchiamento [ 100 ]. Pertanto, le misurazioni mirate all’autofagia possono potenzialmente migliorare la proteostasi e ritardare il processo di invecchiamento.
H 2 modula mTOR e autofagia in molteplici malattie e condizioni. Ad esempio, H 2 inibisce mTOR, attiva l’autofagia e allevia il deterioramento cognitivo derivante dalla sepsi [ 101 ]. Inibisce l’attivazione della via PTEN/AKT/mTOR e allevia la fibrosi peritoneale [ 102 ]. L’autofagia mTOR/TFEB attivata allevia il danno endoteliale indotto da LPS [ 103 ].

Facilita anche l’inattivazione dell’inflammasoma NLRP3 mediata dall’autofagia e allevia la disfunzione mitocondriale e il danno d’organo [ 104 , 105 ]. Nelle malattie croniche, H 2 attiva l’autofagia mediata da FoxO1 ed esercita effetti benefici sul deterioramento cognitivo cronico indotto dall’ipoperfusione cerebrale [ 106 ].

La maggior parte degli studi si è concentrata sulle condizioni patologiche. Al momento, non ci sono prove dirette che la somministrazione di H 2 ritardi il normale processo di invecchiamento attraverso l’autofagia. Tuttavia, è ipotizzabile che la somministrazione a lungo termine di H 2 possa modulare mTOR e autofagia per aiutare a rimuovere proteine ​​aggregate o mal ripiegate o organelli difettosi, mantenendo successivamente la proteostasi e l’omeostasi cellulare e potenzialmente ritardando il processo di invecchiamento e le malattie legate all’invecchiamento.

Paradossalmente, H 2 può inibire l’autofagia in alcune condizioni [ 107 ].

L’autofagia è un’arma a doppio taglio, poiché il suo eccesso può causare la morte cellulare e avere altri effetti dannosi sul corpo. Tuttavia, H 2 può sfruttare l’autofagia per raggiungere l’obiettivo finale di mantenere l’omeostasi nel corpo.

2.4. Mitocondri regolatori
2.4.1. Mitocondri e invecchiamentoI mitocondri sono centrali elettriche cellulari per la produzione di ATP richiesto dalla cellula [ 108 ]. Inoltre, le indagini emergenti si sono concentrate sul loro ruolo nell’invecchiamento. Con l’invecchiamento delle cellule e degli organismi, l’efficacia della catena respiratoria tende a diminuire, portando ad un aumento della dispersione di elettroni e una riduzione della generazione di ATP [ 109 ]. I meccanismi coinvolti nell’invecchiamento mitocondriale includono il danno al mtDNA, l’ossidazione della proteina mitocondriale, la disregolazione della dinamica mitocondriale e la mitofagia alterata che causa l’accumulo di mitocondri aberranti come dimostrato nei disturbi cardiovascolari, metabolici e neurodegenerativi [ 110 – 113].Pertanto, i mitocondri sono promettenti bersagli terapeutici per influenzare specifici disturbi legati all’età [ 111 ].
2.4.2. Effetto protettivo dell’H 2 sui mitocondri e il suo impatto sui segni distintivi dell’invecchiamentoLa disfunzione mitocondriale è uno dei segni distintivi dell’invecchiamento. Il miglioramento della funzione mitocondriale può ritardare il processo di invecchiamento e prolungare la durata della vita.
Come accennato in precedenza, H 2 previene lo stress ossidativo mitocondriale neutralizzando direttamente i ROS nei mitocondri e sopprime la perdita di elettroni in ETC. Inoltre, H 2 può migliorare la funzione mitocondriale rappresentata dal seguente meccanismo: (1) H 2 può bloccare l’apertura dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale e ripristinare la costruzione e la funzione mitocondriale nella cellula [ 114 ]; (2) H 2 regola la dinamica mitocondriale aumentando i livelli di MFN2 e diminuendo Drp1 [ 115 ]; (3) H 2 modula la mitofagia, che è un importante meccanismo di controllo della qualità mitocondriale, e allevia l’infiammazione e l’apoptosi nel danno tissutale [ 116, 117 ]; (4) H 2 può mirare ai mitocondri per migliorare il metabolismo energetico. Stimola la funzione ETC mitocondriale e aumenta i livelli di produzione di ATP da parte dei substrati del complesso I e II [ 118 ]. (5) H 2 modula la mitoormesi, un processo in cui concentrazioni basse e non citotossiche di ROS promuovono l’omeostasi mitocondriale [ 119 ], come manifestata da attività mitocondriali potenziate con un livello elevato di stress ossidativo, e quindi aumenta l’espressione di enzimi antiossidanti [ 43 ].

Questi risultati delineano le possibilità che H 2 colpisca i mitocondri per prevenire le lesioni legate all’invecchiamento, fornendo un nuovo modo per ritardare l’invecchiamento e i disturbi legati all’invecchiamento.

2.5. Regolazione dell’apoptosi
2.5.1. Apoptosi e invecchiamentoL’apoptosi è una forma canonica di morte cellulare programmata [ 120 ]. Svolge un ruolo indispensabile sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Ad esempio, è coinvolto nei processi di sviluppo, tra cui la differenziazione cellulare e il rimodellamento dei tessuti, fornisce un importante meccanismo antitumorale e la via p53 è un modulatore vitale in questa risposta [ 121 ]. La regolazione anormale dell’apoptosi è associata a una varietà di malattie umane, inclusi disturbi dello sviluppo, neurodegenerazione e cancro [ 122 ]. L’invecchiamento è associato alla diminuzione dell’apoptosi e all’aumento della senescenza cellulare. Una maggiore resistenza all’apoptosi nel processo di invecchiamento può portare alla sopravvivenza delle cellule postmitotiche, ma al prezzo di dannose funzioni di pulizia [ 123].
2.5.2. Effetto di H 2 sull’apoptosi e il suo impatto sui segni distintivi dell’invecchiamentoH 2 può modulare l’apoptosi in vari modelli di malattia. Nella maggior parte dei casi, H 2 protegge il tessuto dalle lesioni attraverso effetti antiapoptotici, come l’inibizione dell’espressione dei fattori proapoptotici Bax, caspasi-3, caspasi-8 e caspasi-12, inibendo la segnalazione di p53 e sovraregolando i fattori antiapoptotici, come Bcl- 2 e Bcl-xl [ 124 – 126 ]. Tuttavia, può promuovere l’apoptosi in alcune condizioni. Ad esempio, l’evasione dall’apoptosi è un segno distintivo importante del cancro che è strettamente associato all’invecchiamento, dove l’H2 aumenta i tassi di apoptosi precoce e tardiva nel cancro del polmone [ 127 , 128], facilita lo scavenging delle cellule di carcinoma nel corpo e riduce la proliferazione delle cellule tumorali. Questo effetto proapoptotico nelle cellule tumorali indica che l’H 2 può modulare la morte cellulare per proteggere il corpo da attacchi dannosi e mantenere l’omeostasi nel corpo. Se l’H 2 può influenzare i segni distintivi dell’invecchiamento attraverso l’apoptosi rimane sconosciuto e richiede ulteriori studi.
Il meccanismo antietà dell’H 2 e l’influenza sui segni distintivi dell’invecchiamento sono riassunti inFigura 3.

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Figura 3
Potenziali meccanismi per l’azione di H 2 contro l’invecchiamento e l’influenza sui segni distintivi dell’invecchiamento, inclusi lo stress antiossidante, l’antinfiammatorio, la regolazione dell’mTOR, l’autofagia, l’apoptosi e i mitocondri.

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  1. Prevenzione e terapia con H 2 nelle malattie legate all’invecchiamento
    Poiché molte malattie infettive possono essere curate, sempre più persone muoiono ora per malattie non comunicative, sebbene questi tipi di malattie non possano essere semplicemente attribuiti all’invecchiamento. Negli ultimi decenni sono stati compiuti sforzi per ritardare l’insorgenza di malattie, ma la maggior parte delle malattie mantiene ancora un impatto significativo sulla popolazione [ 129 ]. Gli studi sull’H 2 nei settori della prevenzione e della terapia delle malattie legate all’invecchiamento possono fornire alcune informazioni per il trattamento di queste condizioni negli esseri umani.

3.1. Effetti di H 2 sui disturbi neurodegenerativi
3.1.1. Effetti di H 2 su ADNell’AD, l’accumulo di Aβ stimola una risposta proinfiammatoria nelle cellule immunitarie residenti, nella microglia e negli astrociti nel cervello, portando alla fagocitosi della placca e alla loro degradazione proteolitica. Inoltre, lo stato proinfiammatorio aggravato che si verifica durante il processo della malattia può innescare l’iperfosforilazione della tau [ 130 ]. Inoltre, la microglia, che produce Aβ eccessiva e diventa senescente nella progressione dell’AD, continua a produrre mediatori proinfiammatori che reclutano la microglia, comprese citochine e chemochine. Ciò fa sì che diventino iperattivi nella neurodegenerazione, portando infine più microglia a diventare senescenti [ 131 ].
Studi sugli animali hanno dimostrato che l’H 2 può alleviare l’AD inibendo la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo. In un modello di ratto che utilizzava l’iniezione intracerebroventricolare di Aβ , l’iniezione intracerebroventricolare di idrogeno salino (HS) ha impedito la neuroinfiammazione indotta da Aβ e lo stress ossidativo, ha soppresso significativamente le citochine infiammatorie (IL-6, TNF- α e IL- 1β ), MDA , e 8-OHdG e una migliore disfunzione della memoria [ 132 ]. Un ulteriore studio ha dimostrato che l’H 2 attenua l’attivazione della c-Jun NH₂-chinasi terminale (JNK) e dell’NF – κ B nucleare, che sono coinvolti nella neurolesione [ 133]. HRW può anche sovraregolare la proteina scatolata Sirt1-Forkhead O3a (FOXO3a) stimolando la protein chinasi attivata da AMP per alleviare la potenziale perdita mitocondriale indotta da Aβ e lo stress ossidativo [ 134 ]. Oltre a sopprimere il deterioramento della memoria e la neurodegenerazione, bere acqua a idrogeno (HW) ha esteso direttamente la durata media della vita in un modello di ratto con demenza. È interessante notare che, in un modello murino di AD transgenico, i ricercatori hanno scoperto che tre mesi di trattamento con HRW hanno migliorato lo stress ossidativo e le risposte infiammatorie più profondamente nel cervello di topi AD transgenici femmine rispetto a quelli dei maschi. Questo effetto benefico specifico del sesso dell’H 2 è stato associato alla segnalazione di estrogeni e cervello ER β -BDNF nella patogenesi dell’AD [ 135 ].

Nella ricerca clinica sull’uomo, uno studio precedente ha scoperto che la somministrazione di H 2 non ha modificato i punteggi della sottoscala cognitiva dell’Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) dopo un anno in pazienti con decadimento cognitivo lieve. Tuttavia, nel gruppo H 2 di portatori del genotipo dell’apolipoproteina E4, sei e cinque soggetti su sette avevano un punteggio ADAS-cog migliorato e il punteggio delle attività di richiamo delle parole [ 136 ].

3.1.2. Effetti di H 2 sul PDNegli esperimenti sugli animali, la 6-idrossidopamina (6-OHDA) e l’1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropirina (MPTP) sono neurotossiche generando ROS e sono quindi spesso utilizzate per produrre modelli di PD [ 137 ]. In un modello di MP indotto da 6-OHDA, è stato riscontrato che bere il 50% di HW saturo prima o dopo un intervento chirurgico stereotassico previene lo sviluppo e la progressione della degenerazione nigrostriatale, prevenendo efficacemente la perdita di neuroni dopaminergici [ 138 ]. Nel PD indotto da MPTP (incluso acuto e cronico), bere HW ha ridotto significativamente la perdita di neuroni dopaminergici. Questo effetto era indipendente dalla concentrazione di H 2 nell’acqua, in modo tale che H 2significativamente diminuito accumulo indotto da MPTP di 8-ossoguanina cellulare (marcatore di danno al DNA) e 4-HNE (marcatore di perossidazione lipidica) e ridotto stress ossidativo nel cervello [ 139 ]. La fotobiomodulazione (PBM) è un metodo efficace per alleviare i sintomi del PD migliorando la funzione mitocondriale e aumentando la produzione di ATP, sebbene sia spesso accompagnata da una maggiore produzione di ROS. Il trattamento concomitante con H 2 e PBM per una settimana ha migliorato significativamente i punteggi della Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ed ha eliminato l’effetto avverso della PBM [ 140 ]. Brenner et al. hanno scoperto che il PD può essere causato dalla melanina nella substantia nigra, che non riesce a produrre H 2 molecolaredalla dissociazione dell’acqua e di conseguenza non possono proteggere il cervello dallo stress ossidativo. Pertanto, ripristinare la funzione della melanina o fornire H 2 supplementare potrebbe essere una potenziale terapia per il PD [ 141 ].
Uno studio clinico pilota randomizzato e un successivo studio multicentrico hanno mostrato che bere HW ha migliorato i punteggi UPDRS totali, mentre il placebo li ha peggiorati [ 142 , 143 ]. Tuttavia, uno studio pilota condotto dallo stesso team ha rivelato che l’inalazione del gas molecolare H 2 era sicura ma non mostrava alcun effetto benefico nei pazienti con PD [ 144 ]. Un altro studio ha dimostrato che l’inalazione di 1,2–1,4% di H 2-la miscela di aria per 10 minuti due volte al giorno per quattro settimane non ha influenzato significativamente i parametri clinici di PD ma ha aumentato i livelli urinari di 8-OHdG. I ricercatori hanno spiegato che i livelli aumentati di ROS non sono sempre associati a tossicità e malattie. Hanno anche ruoli essenziali nella modulazione del processo di adattamento cellulare noto come ormesi, che esercita un effetto citoprotettivo. Questo benefico aumento dell’effetto dello stress ossidativo dell’H 2 è in parte mediato da meccanismi ormetici [ 145 ].

3.2. Effetti di H 2 sui CVD
L’invecchiamento ha un effetto preminente sul sistema cardiovascolare, portando ad un aumento dell’incidenza di malattie cardiovascolari, come aterosclerosi, infarto del miocardio, ipertensione e ictus [ 146 , 147 ]. L’H 2 può proteggere il cuore e i vasi sanguigni dalla degenerazione legata all’invecchiamento.

3.2.1. Effetto di H 2 sul cuoreH 2 può proteggere il cuore da lesioni da infarto del miocardio e alleviare la cardioipertrofia e l’insufficienza cardiaca. L’HRS ha significativamente alleviato l’infiammazione e l’apoptosi indotte dal danno miocardico I/R attivando la mitofagia PINK1/Parkin-mediata [ 116 ]. In un modello suino, l’inalazione del 2% di gas H 2 ha migliorato lo stordimento del miocardio. Quando la concentrazione per inalazione è stata aumentata al 4%, il gas H 2 ha ridotto significativamente le dimensioni dell’infarto miocardico [ 148 ]. Nell’uomo, lo stress ossidativo e l’infiammazione sono i principali fattori di rischio nell’ipertrofia ventricolare sinistra causata da ipertensione [ 149 – 151]. Il trattamento cronico con HRS ha attenuato efficacemente l’ipertrofia ventricolare sinistra nei ratti, ripristinato l’attività degli enzimi antiossidanti, soppresso l’attività della NADPH ossidasi, inibito l’attivazione di NF – κ B e le citochine proinfiammatorie e alleviato la fibrosi interstiziale indotta da sovraccarico di pressione e la disfunzione cardiaca nei ratti [ 38 , 152 ]. L’H2 può alleviare in particolare la disfunzione mitocondriale nell’ipertrofia cardiaca ipertensiva ripristinando l’attività dell’enzima ETC e aumentando i livelli di produzione di ATP nel ventricolo sinistro [ 152 ].
Inoltre, H 2 ha migliorato la fibrosi interstiziale nel cuore. Nella lesione cardiaca con sovraccarico di pressione, H 2 ha soppresso la segnalazione del TGF – β 1, prevenendo efficacemente l’insufficienza cardiaca [ 38 , 153 ]. Inoltre, H 2 ha inibito l’apoptosi mediata da p53 e alleviato la progressione dell’insufficienza cardiaca cronica [ 154 ].

Finora, le prove dell’effetto protettivo dell’H 2 sul cuore sono state limitate agli esperimenti sugli animali e gli studi sull’uomo rimangono limitati. È interessante notare che uno studio precedente ha scoperto che una diminuzione dell’H 2 esalato durante il sonno notturno era associata alla gravità dell’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e può essere utilizzata come marker di CHF [ 155 ].

3.2.2. Effetto di H 2 sui vasi sanguigniIl sistema vascolare è composto da cellule endoteliali, cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) e fibroblasti. Queste componenti si influenzano a vicenda in maniera autocrina o paracrina [ 156 ]. L’invecchiamento vascolare è un progressivo declino della funzione vascolare, inclusa la disfunzione endoteliale, l’infiammazione, la proliferazione, la fibrosi e la calcificazione nelle VSMC [ 157 , 158 ]. Pertanto, è uno dei principali fattori di rischio di malattie cardiovascolari legate all’invecchiamento.
L’assunzione di HRW ha ridotto le concentrazioni sieriche di lipoproteine ​​a bassa densità ossidate (LDL) e acidi grassi liberi e ha migliorato la funzione delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e il metabolismo del glucosio [ 12 , 159 , 160 ]. In un modello murino knockout per l’apolipoproteina E dello sviluppo di aterosclerosi spontanea, bere HW per quattro mesi ha ridotto significativamente le lesioni aterosclerotiche e il livello di stress ossidativo nell’aorta [ 161 ]. L’H 2 può anche stimolare l’autofagia mediata da Sirt1 e attenuare l’infiammazione ossidata indotta da LDL [ 64]. Il trattamento con HRS in ratti ipertesi ha notevolmente alleviato la disfunzione vascolare, ripristinato la funzione baroriflessa e modulato la biodisponibilità di NO riducendo lo stress ossidativo, sopprimendo l’infiammazione e preservando la funzione mitocondriale [ 152 ].

3.3. Effetto di H 2 sulla malattia polmonare correlata all’invecchiamento
La BPCO e la fibrosi polmonare idiopatica sono considerate malattie polmonari legate all’invecchiamento accelerato, che mostrano tutti i segni distintivi dell’invecchiamento [ 162 ]. La BPCO è la quarta causa di morte nel mondo, con una prevalenza particolarmente crescente negli anziani [ 163 ]. È una risposta anormale all’infiammazione cronica e alla lesione con eccessiva attivazione di macrofagi, neutrofili, linfociti e fibroblasti nei polmoni, che porta a dispnea e riduzione della tolleranza all’esercizio [ 164 ]. L’eziologia della BPCO comporta l’esposizione a particelle o gas nocivi esterni, in particolare durante la CS e la cottura al chiuso [ 163]. La fibrosi polmonare è una delle principali cause di morbilità e non esiste ancora un trattamento efficace per ridurre la riparazione aberrante [ 165 ]. L’evidenza della ricerca ha dimostrato che i ROS e l’infiammazione svolgono un ruolo cruciale nell’indurre una risposta fibrotica nei polmoni modulando la deposizione della matrice extracellulare [ 166 , 167 ].

3.3.1. Effetto di H 2 sulla BPCOLa terapia con H 2 può essere un trattamento nuovo ed efficace per la BPCO [ 164 ] con effetti antinfiammatori, antiossidanti e antiapoptotici [ 168 ].
Negli esperimenti sugli animali, l’HRS ha significativamente alleviato l’esposizione CS causata dalla BPCO, ha alleviato il rimodellamento delle piccole vie aeree e l’iperplasia delle cellule caliciformi nell’epitelio tracheale e ha ridotto il numero di cellule infiammatorie nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) [ 169 , 170 ]. Inoltre, il trattamento con HRW ha ridotto significativamente l’intercetta lineare media, ripristinato la compliance polmonare statica, diminuito i livelli di danno ossidativo al DNA e marcatori di senescenza e attenuato l’enfisema [ 51 ].

Negli studi clinici, l’inalazione di vapore contenente H 2 al 2,4% miscelato con gas per 45 minuti in pazienti con asma e BPCO ha attenuato significativamente lo stato infiammatorio delle vie aeree [ 88 ]. Allo stesso modo, un recente studio clinico multicentrico randomizzato ha mostrato che la terapia di combinazione di H 2 e ossigeno era superiore rispetto all’ossigenoterapia singola nel miglioramento dei sintomi nei pazienti con esacerbazione acuta della BPCO (AECOPD). Di conseguenza, i punteggi della scala di affanno, tosse ed espettorato sono stati migliorati nel gruppo combinato [ 171 ]. Ciò può fornire una strategia alternativa fattibile di gestione dell’emergenza per i pazienti con AECOPD.

3.3.2. Effetto di H 2 sulla fibrosi polmonareNella fibrosi polmonare indotta da bleomicina, l’inalazione di H 2 ha ridotto il contenuto di ROS. Ha inibito specificamente il TGF – β 1, ha diminuito il livello di espressione del marcatore delle cellule mesenchimali vimentina e aumentato il livello di espressione del marcatore delle cellule epiteliali E-caderina, inibendo quindi la transizione epiteliale-mesenchimale indotta dalla bleomicina (EMT) [ 172 ]. In un modello di malattia polmonare interstiziale associata all’artrite reumatoide (RA-), H 2 ha ridotto i livelli di fattori proinfiammatori, apoptosi e molecole della matrice extracellulare associate alla patogenesi e alla fibrosi dell’AR. Ha anche migliorato lo stress ossidativo diminuendo i livelli sierici di perossido lipidico e il numero di cellule 8-OHdG-positive e alleviando la fibrosi polmonare associata all’AR.173 ].
Finora mancano ancora studi sull’uomo sull’azione dell’H 2 nella fibrosi polmonare.

3.4. Effetto di H 2 sulle malattie metaboliche
L’invecchiamento è associato a cambiamenti della composizione corporea che causano intolleranza al glucosio e aumentano il rischio di diabete mellito (DM). L’incidenza del DM aumenta con l’età poiché aumenta anche l’aspettativa di vita della popolazione generale [ 174 ]. Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è caratterizzato da insulino-resistenza, iperglicemia e relativa compromissione della secrezione di insulina. Sia i fattori genetici che quelli ambientali, come l’obesità e l’invecchiamento, giocano un ruolo chiave nella sua patogenesi [ 175 ]. Il consumo a lungo termine di HW ha migliorato significativamente i livelli di obesità, iperglicemia e trigliceridi plasmatici nei topi db/db maschi geneticamente diabetici. Questo effetto di H 2 sull’iperglicemia era simile a una restrizione dietetica. H 2migliorato l’espressione del fattore di crescita dei fibroblasti epatici 21 (HFGF21), che ha la funzione di aumentare il dispendio di acidi grassi e glucosio [ 176 ]. Riducendo lo stress ossidativo e potenziando il sistema antiossidante, l’H 2 può migliorare la resistenza all’insulina e alleviare i sintomi del DM [ 177 ].

Nei pazienti con T2DM o ridotta tolleranza al glucosio, il consumo di HRS pura per 8 settimane ha migliorato significativamente il metabolismo dei lipidi e del glucosio [ 12 ]. Un altro studio ha rilevato che dopo una singola dose di acarbosio in pazienti con T2DM, la produzione di gas H2 era inversamente associata a una riduzione del livello di IL- 1 β mRNA nel sangue periferico [ 178 ]. Pertanto, H 2 ha potenzialmente inibito il processo infiammatorio nel T2DM.

3.5. Effetti di H 2 sul cancro
Non c’è dubbio che esiste un legame tra invecchiamento e cancro, dove l’incidenza del cancro aumenta con l’età [ 179 ]. Sebbene i meccanismi molecolari alla base dell’associazione tra invecchiamento e cancro rimangano sconosciuti, nel cancro sono stati riscontrati anche livelli aumentati di ROS, prodotti dello stress ossidativo e della disfunzione mitocondriale che si verificano nell’invecchiamento e nei disturbi correlati all’invecchiamento [ 179 ].

Gli studi sull’H 2 come terapia antitumorale possono essere fatti risalire al 1975, quando una somministrazione iperbarica di gas H 2 per due settimane ha causato una marcata regressione dei tumori della pelle [ 8 ]. Da allora, prove crescenti hanno dimostrato che l’H 2 ha un effetto antitumorale in vari tipi di cancro attraverso diversi meccanismi.

Riducendo lo stress ossidativo epatico, l’apoptosi e l’infiammazione, l’H 2 previene la progressione dell’epatocarcinogenesi correlata alla steatoepatite non alcolica [ 180 ]. Tuttavia, uno studio precedente ha scoperto che la combinazione di H 2 con nanocolloidi di platino esercita effetti carcinostatici e carcinocidi aumentando la generazione di perossido di H 2 e la morte cellulare in una linea cellulare di cancro gastrico umano NUGC-4 [ 181 ]. Si può anche dedurre che H 2 ha avuto un effetto ROS potenziante nelle cellule tumorali ma ha protetto le cellule normali inibendo ROS. Sottoregolando il cromosoma 3, che è un regolatore della condensazione cromosomica, H 2 inibisce la progressione del cancro del polmone [ 127 ].

L’H 2 può anche potenziare gli effetti antitumorali se combinato con altre terapie. HW combinato con 5-fluorouracile potenziato l’apoptosi cellulare nelle cellule del cancro del colon [ 182 ]. Uno studio recente ha scoperto che i nanocristalli di palladio idrogenato usati come vettori multifunzionali di H 2 insieme all’irradiazione nel vicino infrarosso causano una maggiore perdita iniziale di ROS, più apoptosi e una grave inibizione del metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali, migliorando significativamente l’efficacia antitumorale della terapia termica [ 183 ].

Inoltre, l’H2 può alleviare gli effetti collaterali di altre terapie antitumorali, come la chemioterapia e la radioterapia, migliorando la qualità della vita nei pazienti oncologici. Ad esempio, H 2 ha protetto le cellule irradiate dal danno ossidativo e dalla conseguente apoptosi riducendo lo stress ossidativo e l’infiammazione [ 184 ] e ha attenuato l’esacerbazione indotta da gefitinib del danno polmonare acuto evocato dal naftalene senza compromettere l’attività antitumorale [ 185 ]. Uno studio precedente ha scoperto che l’iniezione intraperitoneale di HRS ha migliorato la mortalità, la disfunzione cardiaca e i cambiamenti istopatologici causati dalla doxorubicina in un modello di ratto [ 186 ].

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, due settimane di inalazione di H 2 possono invertire significativamente la senescenza del sistema immunitario adattativo e innato [ 187 ]. La terapia con H2 può diminuire la progressione del tumore e alleviare gli eventi avversi dei farmaci [ 188 ]. Nei pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato, H 2 ha ripristinato il cluster esaurito di cellule T differenziate (CD) 8+ e ha migliorato la prognosi [ 189 ].

La terapia con H 2 nelle malattie legate all’invecchiamento è riassunta inTabella 1.

Tabella 1
Meccanismi dell’H 2 nelle malattie multiple legate all’invecchiamento.

Malattie Effetto di H 2 Riferimenti (cellulare/animale/umano)
Malattie neurodegenerative Il morbo di Alzheimer Inibisce JNK, NF – κ B nucleare, IL-6, TNF- α e IL-1 β ; inibisce MAD e 8-OHdG; sovraregola Sirt1-FoxO3a; e segnalazione ER β -BDNF. [ 132 ] Ratti Sprague-Dawley; [ 133 ] Ratti maschi Sprague-Dawley; [ 134 ] cellule SK-N-MC; e [ 135 ] topi APPswe/PS1dE9.
morbo di Parkinson Previene la perdita di neuroni dopaminergici; diminuisce 8-OHdG e 4-HNE; e regolazione ermetica aumentando 8-OHdG. [ 138 ] Ratti Sprague-Dawley; [ 139 ] Topi C57BL/6J; e [ 145 ] umano.
Cuore Attiva la mitofagia mediata da PINK1/Parkin; ripristina l’attività dell’enzima ETC; aumenta la produzione di ATP; sopprime la NADPH ossidasi; inibisce NF- κ B; e inibisce l’apoptosi mediata da p53. [ 38 ] Ratti Wistar; [ 116 ] Ratti Wistar e cellule H9C2; [ 152 ] ratti spontaneamente ipertesi e ratti Wistar-Kyoto; e [ 154 ] ratti Sprague-Dawley.
Vasi sanguigni Diminuisce l’LDL ossidato; migliora la funzione delle HDL e il metabolismo del glucosio; attiva l’autofagia mediata da Sirt1; e modula la biodisponibilità di NO. [ 12 ] umano; [ 64 ] Cella RAW264.7; [ 152 ] ratti spontaneamente ipertesi e ratti Wistar-Kyoto; [ 159 ] umano; e [ 160 ] umano.
BPCO Alleviates small-airway remodeling and goblet-cell hyperplasia; restores static lung compliance; reduces inflammatory cells in BALF; and decreases oxidative DNA damage. [51] senescence marker protein 30 knockout mice; [169] C57BL mice; and [170] Sprague-Dawley rats.
Pulmonary fibrosis Reduces ROS content; inhibits TGF-β1and EMT; increases E-cadherin; and decreases 8-OHdG-positive cell numbers. [172] Wistar rats; [173] D1CC transgenic mice.
Metabolic diseases DM Improves obesity and lipid and glucose metabolism; improves insulin resistance; increases HFGF21; and inhibits peripheral blood IL-1β mRNA. [12, 176, 177] human; [176] Sprague-Dawley rats, C57BL/6 mice, and db/db mice; and [177] Sprague-Dawley rats.
Cancer Inhibits ROS, apoptosis, and inflammation in lesion tissue; downregulates chromosome 3; enhances anticancer effects; alleviates side effects of anticancer therapies; modulates immune function; and restores exhausted CD8+ T cells. [127] A549 and H1975 cells; [180] C57BL/6 mice; [182] mouse colon carcinoma cell line and BALB/c mice; [185] C57BL/6J mice and human lung cancer cell lines A549; [186] Wistar albino rats; [187] human; and [189] human.
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  1. Percorsi di somministrazione di H 2
    H 2 può essere facilmente somministrato in diversi modi, tra cui inalazione, iniezione di HRS, consumo di HRW e bagno in HW (Tavolo 2). Ci sono diversi fattori che possono limitare l’uso clinico di H 2 . Ad esempio, H 2 è considerato pericoloso a una concentrazione del 4%, che è esplosivo e potrebbe avere effetti citotossici. L’inalazione di H 2 raggiunge un aumento più lento della sua concentrazione rispetto ad altre vie di somministrazione [ 190 ].

Tavolo 2
Possibili vie di somministrazione dell’H 2 e loro caratteristiche.

Possibili vie di somministrazione di H 2 Vantaggi e problemi
Inalazione di H2 Semplice e facile; azione rapida (concentrazione inferiore al 4% per prevenire il rischio di esplosione)
Assunzione orale HW Pratico e sicuro (H 2 deve essere conservato in un contenitore di alluminio per evitare una diminuzione della concentrazione di H 2 )
Iniezione endovenosa o intraperitoneale di HS Consente la somministrazione di H 2 con grande efficacia e dosi altamente accurate
H 2 balneazione H 2 può raggiungere tutto il corpo in soli 10 minuti dopo il bagno in modo sicuro e semplice
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  1. Conclusione e prospettive
    Sebbene la medicina moderna si sia evoluta rapidamente nel 21 ° secolo, molte questioni significative devono ancora essere affrontate e molte malattie non possono ancora essere curate. In quanto “molecola filosofica”, l’H 2 può superare malattie intrattabili e l’invecchiamento [ 41 ] e risolvere vari problemi attraverso il suo uso da solo o in sinergia con altre terapie. Inoltre, il gas H 2 ha dimostrato un profilo di sicurezza in numerosi studi di ricerca, che è fondamentale per gli studi clinici. H 2modula l’invecchiamento principalmente attraverso effetti antiossidanti e antinfiammatori. Inoltre, può regolare l’autofagia, mTOR, i mitocondri e l’apoptosi. Tutti questi fattori contribuiscono al processo di invecchiamento e possono prendere parte a malattie legate all’invecchiamento. Tuttavia, i dettagli dei meccanismi molecolari specifici per gli effetti antietà dell’H 2 necessitano ancora di ulteriori indagini, soprattutto perché l’invecchiamento è un processo complesso e multifattoriale. Ad oggi sono stati identificati nove segni distintivi dell’invecchiamento. Oltre ai segni distintivi discussi sopra, l’influenza dell’H 2 su altri segni distintivi necessita di ulteriori studi. Ad esempio, la proteostasi può essere distrutta dai ROS e portare all’ossidazione delle proteine. L’ossidazione delle proteine ​​può essere suddivisa in modificazioni reversibili e irreversibili [ 191], oltre a contrastare il danno proteico da proteolisi e autofagia. Non è chiaro se l’H 2 possa riparare l’ossidazione proteica reversibile attraverso il suo effetto antiossidante. L’esaurimento delle cellule staminali è un altro segno distintivo dell’invecchiamento. Dosi diverse di ROS hanno ruoli diversi nella regolazione delle cellule staminali. Bassi livelli di ROS sono regolati da fattori intrinseci (respirazione cellulare o attività della NADPH ossidasi) e da fattori estrinseci (fattori delle cellule staminali o prostaglandina E2) per mantenere l’autorinnovamento delle cellule staminali. Tuttavia, livelli elevati di ROS dovuti a stress e infiammazione possono causare l’esaurimento delle cellule staminali, indurre la differenziazione delle cellule staminali e migliorare la motilità [ 192 ]. Sia H 2può modulare e mantenere i ROS a un livello adeguato e facilitare il metabolismo delle cellule staminali richiede ulteriori studi. Oltre ai nove segni distintivi di cui sopra, gli orologi circadiani modulano vari processi biologici e vengono progressivamente persi durante il processo di invecchiamento. L’interruzione dell’orologio circadiano può influenzare il processo di invecchiamento e la patogenesi delle malattie legate all’età. La progressiva perdita dell’orologio circadiano è anche classificata come il segno distintivo comune dell’invecchiamento [ 193 ]. Gli studi hanno scoperto che esiste una connessione tra l’orologio circadiano e lo stress ossidativo [ 194 , 195 ]. È interessante notare che il microbiota intestinale che produce regolarmente gas H 2 subisce anche oscillazioni diurne nella funzione e nella composizione e la quantità di H 2generato varia a seconda dell’individuo e dell’ora del giorno. Pertanto, potrebbe esserci una certa interconnessione tra H 2 e ritmi circadiani [ 190 ] e questo meccanismo deve ancora essere chiarito. Inoltre, recenti ricerche sullo stress riduttivo, la controparte dello stress ossidativo, che è definito come una condizione di accumulo eccessivo di equivalenti riducenti [ 196 ], hanno dimostrato che la sovraespressione dei sistemi enzimatici antiossidanti può portare a equivalenti riducenti in eccesso e impoverire ROS. Inoltre, l’istituzione della regolazione del feedback in cui lo stress riduttivo cronico induce stress ossidativo, a sua volta stimola lo stress riduttivo [ 197 ]. Che si tratti di un H 2 a lungo terminela somministrazione provoca stress riduttivo e influenza l’invecchiamento e le malattie legate all’invecchiamento richiedono ulteriori studi in futuro. Infine, molti degli studi sull’H 2 sono stati limitati ai temi delle malattie legate all’invecchiamento e potrebbero non essere direttamente correlati all’invecchiamento in condizioni fisiologiche normali. La maggior parte degli studi sull’H 2 è stata eseguita utilizzando modelli animali in vivo e cellulari in vitro . Pertanto, le sue applicazioni nell’uomo rimangono sconosciute e richiedono studi clinici per essere convalidate. Pertanto, sono necessari ulteriori studi a lungo termine per indagare l’influenza dell’H 2 sul processo di invecchiamento fisiologico. Tuttavia, riteniamo che H 2svolge un ruolo critico nel processo di invecchiamento e nelle malattie legate all’invecchiamento, fornendo prospettive ottimistiche per la terapia in questo settore.

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L'invecchiamento è un processo fisiologico di progressivo declino della funzione dell'organismo nel tempo. Colpisce tutti gli organi del corpo ed è un rischio significativo di malattie croniche. L'idrogeno molecolare ha effetti terapeutici e preventivi su vari organi. Ha proprietà antiossidanti in quanto neutralizza direttamente i radicali idrossilici e riduce il livello di perossinitrito. Attiva anche Nrf2 e HO-1, che regolano molti enzimi antiossidanti e proteasomi. Attraverso il suo effetto antiossidante, l'idrogeno mantiene la stabilità genomica, attenua la senescenza cellulare e partecipa alla modifica dell'istone, al mantenimento dei telomeri e alla proteostasi. Inoltre, l'idrogeno può prevenire l'infiammazione e regolare il sistema mTOR sensibile ai nutrienti, l'autofagia, l'apoptosi e i mitocondri, che sono tutti fattori legati all'invecchiamento. L'idrogeno può essere utilizzato anche per la prevenzione e il trattamento di varie malattie legate all'invecchiamento, come disturbi neurodegenerativi, malattie cardiovascolari, malattie polmonari, diabete e cancro. Questo articolo esamina la ricerca di base e la recente applicazione dell'idrogeno al fine di supportare l'uso dell'idrogeno in medicina per la prevenzione dell'invecchiamento e la terapia delle malattie legate all'invecchiamento. Articolo intero: 1. Introduzione L'invecchiamento è un processo fisiologico di progressivo declino della riserva funzionale di un organismo. È quasi universale in tutto il mondo vivente [ 1 ]. I ricercatori si sono concentrati sull'esplorazione dei meccanismi cellulari alla base dell'invecchiamento per decenni [ 2 ] e hanno scoperto che una varietà di alterazioni metaboliche, biochimiche e molecolari che si verificano a livello cellulare contribuiscono alle perdite funzionali durante il processo di invecchiamento [ 3 ]. Nove percorsi candidati che contribuiscono al processo di invecchiamento sono stati identificati e classificati come "segni distintivi dell'invecchiamento" [ 4 ] (Figura 1). Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è OMCL2022-2249749.001.jpg Figura 1 Segni dell'invecchiamento. I segni distintivi primari sono tutti considerati inequivocabilmente negativi e causano danni cellulari. I segni distintivi antagonisti esercitano effetti benefici a bassi livelli ma diventano dannosi ad alti livelli. I segni distintivi integrativi sono i risultati delle due categorie precedenti, che influenzano direttamente l'omeostasi e la funzione dei tessuti. L'invecchiamento rappresenta un rischio continuo di malattie croniche non trasmissibili, come malattie neurodegenerative, malattie cardiovascolari (CVD), diabete e cancro [ 5 ], sebbene non sia l'unico fattore. Negli ultimi decenni, l'aspettativa di vita umana media è diventata notevolmente più lunga [ 6 ]. In particolare, il numero assoluto di anziani è aumentato in molti paesi [ 7 ]. Comprendere il meccanismo dell'invecchiamento e quindi ritardare ulteriormente il processo di invecchiamento e l'insorgenza di patologie legate all'età è di grande importanza. L'idrogeno molecolare (H 2 ) è un gas incolore e inodore ed è il più leggero tra tutte le molecole di gas. Il suo effetto terapeutico è stato dimostrato per la prima volta nel trattamento del carcinoma squamoso della pelle [ 8 ]. In alcuni batteri, l'H 2 può essere catabolizzato enzimaticamente come fonte di elettroni. Può anche essere un prodotto del metabolismo anaerobico. Nelle cellule di mammifero che non hanno geni idrogenasi funzionali, è stato determinato che è un gas inerte che non reagisce con alcun composto biologico [ 9 ]. Tuttavia, nel 2007, i ricercatori hanno scoperto che l'H 2 ha proprietà antiossidanti dopo aver neutralizzato selettivamente i radicali idrossilici (•OH) e il perossinitrito (ONOO −) in cellule in coltura. Ha anche prevenuto lesioni da ischemia-riperfusione (I/R) e ictus in un modello di ratto [ 10 ]. Ad oggi, le proprietà di sopravvivenza di alcuni antiossidanti sono state dimostrate in alcuni modelli di malattie [ 11 ]. È stato dimostrato che l' H2 migliora il metabolismo dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 lieve o ridotta tolleranza al glucosio [ 12 ]. Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che l'assunzione di acqua ricca di idrogeno (HRW) ha influenzato favorevolmente diverse caratteristiche legate all'invecchiamento negli anziani sani, inclusa la lunghezza media dei telomeri estesa, e tendeva a migliorare la metilazione del DNA [ 13 ]. Questa recensione discute i possibili meccanismi alla base di H 2agisce contro l'invecchiamento e le sue potenziali applicazioni preventive e terapeutiche nelle malattie legate all'invecchiamento. Vai a: 2. Potenziali meccanismi dell'H 2 molecolare che agisce contro l'invecchiamento 2.1. Antiossidazione 2.1.1. Lo stress ossidativoLe specie reattive dell'ossigeno (ROS) e le specie reattive dell'azoto (RNS) sono derivati ​​radicalici e non radicalici reattivi dell'ossigeno e dell'azoto, rispettivamente [ 14 ]. Sono prodotti da tutte le cellule aerobiche e svolgono ruoli critici sia nelle normali condizioni fisiologiche che patologiche. ROS e RNS sono generati attraverso percorsi endogeni ed esogeni. Le vie endogene includono ROS generati nei mitocondri nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi, lipossigenasi e angiotensina II. Le vie esogene includono l'inquinamento dell'aria e dell'acqua, tabacco, alcol, metalli pesanti, solventi industriali, cucina e radiazioni, che vengono metabolizzati in radicali liberi all'interno del corpo [ 14 , 15 ]. Lo stress ossidativo si verifica quando c'è uno squilibrio nella formazione e rimozione di ROS e RNS dovuto a cambiamenti metabolici e fisiopatologici e all'esposizione allo stress ambientale [ 16 ]. Lo stress ossidativo può causare danno ossidativo cumulativo nelle macromolecole (lipidi, DNA e proteine) e, infine, portare a perdite funzionali legate all'età [ 14 , 17 , 18 ]. L'instabilità genomica è un denominatore comune dell'invecchiamento. Studi in vitro hanno dimostrato che i ROS possono indurre danni al DNA ossidando direttamente le basi nucleosidici e inducendo stress di replicazione [ 19 ]. Provocano anche rotture e degradazione del filamento del DNA mitocondriale (mtDNA) [ 20 ] in vivo, mentre le radiazioni di ionizzazione e l'esposizione alla luce ultravioletta possono anche essere associate a danni al DNA. Tuttavia, potrebbe non essere una specie chiave che partecipa al danno ossidativo endogeno del DNA [ 21 ]. Inoltre, i ricercatori negli ultimi anni hanno inaspettatamente osservato che l'aumento dei ROS non accelera l'invecchiamento, mentre la diminuzione dei livelli di ROS aumentando le difese antiossidanti può comportare una riduzione della durata della vita [ 17 ]. Tuttavia, ROS e RNS possono svolgere un ruolo critico nel processo di invecchiamento e la relazione tra ROS/RNS e invecchiamento è complessa. ROS e RNS possono essere sia benefici che dannosi a seconda delle specie e delle condizioni. 2.1.2. Caratteristiche dell'effetto antiossidante dovuto all'H 2 L'attività antiossidante dell'H 2 è alla base dei suoi effetti preventivi e terapeutici. È stato dimostrato che l' H 2 esercita i suoi effetti benefici in varie condizioni patologiche che coinvolgono i radicali liberi e lo stress ossidativo [ 22 – 24 ], come riflesso da una riduzione della malondialdeide (MDA), 8-idrossi-2′-deossiguanosina (8-OHdG ), mieloperossidasi (MPO) e 4-idrossinonenale (4-HNE). Il meccanismo dell'effetto antiossidante dovuto all'H 2 coinvolge i seguenti aspetti (figura 2): Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è OMCL2022-2249749.002.jpg figura 2 Effetto antiossidante dell'H 2 . H 2 può neutralizzare direttamente •OH e ONOO − , ridurre la produzione di NO inibendo l'espressione di iNOS ed eliminando ONOO derivato da NO − mentre sopprime la NADPH ossidasi e l'MDA e diminuisce i ROS nei mitocondri, che è la principale sede di generazione dei ROS. Inoltre, H 2 può attivare Nrf2, inducendo l'espressione di HO-1 e migliorando la trascrizione di CAT, GPX1 e GSH. (1) H 2 Neutralizza direttamente •OH . •OH è prodotto dalla reazione di Fenton e dalla reazione di Haber-Weiss [ 25 , 26 ], e •OH formato in vivo reagisce con le biomolecole presenti nel suo sito di formazione, rendendo difficile intrappolare •OH e dimostrare direttamente la sua formazione nel biologico sistemi [ 25 ]. H 2 può accumularsi nella fase lipidica più che nella fase acquosa, specialmente nella regione lipidica insatura, che è la sede principale delle reazioni primarie a catena dei radicali liberi [ 27 ]. Pertanto, H 2 può avere un vantaggio nel sopprimere queste reazioni. (2) H 2 Scavenge direttamente ONOO − . Rispetto a •OH, l'emivita di ONOO − è lunga, che ha una maggiore possibilità di reagire con H 2 nel sito della lesione [ 28 , 29 ]. Inoltre, H 2 inibisce la generazione di nitrotirosina, che riflette la generazione di ONOO − [ 30 ]. Tuttavia, c'è una controversia riguardo alla reazione diretta di H 2 con ONOO − e la sua influenza sulla nitrazione di tirosina da parte di ONOOH [ 31 ]. Questa discrepanza può essere causata da diverse condizioni sperimentali e ricercatori e richiede ulteriori studi. (3) H 2 riduce indirettamente la produzione di ossido nitrico (NO) . NO è prodotto dall'ossido nitrico sintasi (NOS). Elevate quantità di NO derivanti dalla NOS inducibile (iNOS) possono innescare il processo infiammatorio, che è associato all'invecchiamento e a condizioni infiammatorie, come il diabete di tipo 2 e il morbo di Alzheimer (AD) [ 32 ]. H 2 non elimina NO. Tuttavia, inibisce l'espressione di iNOS [ 33 , 34 ], diminuendo la relativa produzione di NO. Inoltre, H 2 può eliminare l'ONOO − derivato da NO , che si forma attraverso una reazione tra l'anione superossido (O 2 • ) e NO. Questo può consumare NO e diminuire indirettamente la sua quantità [35 ]. (4) H 2 inibisce l'attività della NADPH ossidasi . La NADPH ossidasi è un enzima proossidativo che trasferisce gli elettroni dal NADPH all'ossigeno per generare O 2 • e altri ROS a valle [ 36 ]. Sono stati trovati diversi omologhi della subunità del citocromo NADPH ossidasi, inclusi NOX1-5, DUOX1 e DUOX2 [ 36 ]. H 2 sopprime l'attività della NADPH ossidasi e sottoregola l'espressione di NOX2 e NOX4, che sono particolarmente rilevanti per la fisiopatologia cardiaca, come l'ipertrofia cardiaca e la fibrosi interstiziale [ 37 , 38 ]. Ulteriori studi hanno dimostrato che H 2ha ridotto i livelli delle subunità della NADPH ossidasi, inclusi p40 phox, p47 phox e p67 phox nella membrana cellulare, ma ne ha aumentati i livelli nel citoplasma. Limitando la traslocazione di queste molecole alla membrana cellulare, l'H 2 riduce l'attività della NADPH ossidasi [ 39 ]. (5) H 2 diminuisce il ROS mitocondriale . I ROS sono generati principalmente nei mitocondri [ 40 ]. H 2 è la molecola più piccola e quindi in grado di passare attraverso la membrana mitocondriale per neutralizzare •OH e ONOO − [ 41 ]. Inoltre, H 2 sopprime la dispersione di elettroni nella catena di trasporto degli elettroni (ETC), previene la generazione di superossido nel complesso mitocondriale I, rettifica il flusso di elettroni e quindi sopprime il danno ossidativo nei mitocondri [ 42 ]. (6) H 2 induce l'espressione genica antiossidante e aumenta l'attività dell'enzima antiossidante . Oltre a ridurre direttamente lo stress ossidativo, l'H 2 può innescare i sistemi antiossidanti. Il fattore 2 (Nrf2) correlato a NF-E2 funziona come un importante sistema di difesa contro lo stress ossidativo inducendo l'espressione di vari geni, come l'eme ossigenasi1 (HO-1). H 2 può attivare Nrf2 e indurre la sua traslocazione nel nucleo, migliorando la trascrizione della catalasi (CAT) e del glutatione 1 (GPX1) [ 43 ]. (7) Azione di attività dei neutrofili . I neutrofili sono grandi produttori di ROS e svolgono un ruolo nell'invecchiamento [ 44 ]. H 2 riduce l'infiltrazione di neutrofili nel tessuto danneggiato [ 45 ], diminuendo potenzialmente la generazione di ROS. MPO è una perossidasi contenente eme espressa principalmente nei neutrofili. Svolge un ruolo importante nell'uccisione microbica da parte dei neutrofili, ma è anche un mediatore locale del danno tissutale e della conseguente infiammazione in varie malattie infiammatorie [ 46 ]. Come discusso in precedenza, H 2 può diminuire la quantità di MPO [ 47 ], che può essere associata all'inibizione del suo rilascio da parte dei neutrofili. 2.1.3. Impatto dell'H 2 sui segni distintivi dell'invecchiamento tramite l'effetto antiossidante (1) Mantenere la stabilità del genoma . Come accennato in precedenza, i ROS contribuiscono al danno cumulativo del DNA, che è uno dei denominatori comuni dell'invecchiamento. H 2 protegge dai danni al DNA causati da varie stimolazioni attraverso il suo effetto antiossidante. Nel danno al DNA causato dalle radiazioni, H 2 ha alleviato il danno al DNA della nucleobase in soluzioni acquose aerate [ 48 ] e ha invertito gli antiossidanti endogeni cellulari esausti [ 49 ]. Nel danno cutaneo indotto dai raggi ultravioletti A- (UVA-), H 2 ha alleviato significativamente la condensazione nucleare e la frammentazione del DNA dei cheratinociti [ 50 ]. Allo stesso modo, nell'enfisema indotto dal fumo di sigaretta (CS-), H 2hanno ridotto significativamente i livelli di H2AX e 8-OHdG dell'istone fosforilato, che sono marcatori del danno ossidativo del DNA [ 51 ]. La somministrazione orale di acqua contenente soluzione salina ricca di idrogeno (HRS) preparata con elettrolisi a corrente alternata è stata efficace per prevenire le lesioni ossidative sistemiche del DNA e per il trattamento clinico del diabete [ 52 ]. Questi risultati suggeriscono che l'H 2 può potenzialmente intervenire nell'accumulo di danni genetici nel corpo vivente causato dallo stress ossidativo e alleviare il processo di invecchiamento. (2) Senescenza cellulare modulante . La senescenza cellulare è una risposta allo stress caratterizzata dall'arresto della proliferazione cellulare e dalla resistenza all'apoptosi [ 53 ]. Partecipa alla soppressione del tumore e al processo di invecchiamento nei vertebrati e svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi corporea [ 54 , 55 ]. Tuttavia, le cellule senescenti sono anche fattori determinanti dell'invecchiamento che contribuiscono a una serie di patologie legate all'età [ 55 ]. H 2 modula la senescenza cellulare in più tipi cellulari. Quando le cellule endoteliali della vena ombelicale umana sono state indotte dalla 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina, che può indurre fortemente la senescenza cellulare, le cellule hanno mostrato una maggiore espressione di 8-OHdG e acetil-p53, diminuito il rapporto di NAD ( +) a NADPH, alterata attività Sirt1 e proteina β -galattosidasi attivata associata alla senescenza. H 2 ha inibito questi cambiamenti legati alla senescenza attivando il percorso Nrf2 [ 56 ]. Quando H 2 è stato prodotto in nanoparticelle che non scompaiono facilmente e collassano dopo un lungo periodo di tempo sott'acqua, ha inibito l'accumulo di β-galattosidasi nello stress ossidativo indotto da idrossiurea e protetto contro la senescenza e la morte nei fibroblasti embrionali murini [ 57 ]. In un modello di senescenza cellulare indotto da cito •OH stimolato dalla piocianina, concentrazioni supersature di H 2 aggiunte al mezzo di coltura cellulare hanno soppresso la formazione di perossido lipidico mediata da cito • OH e l'induzione della senescenza cellulare, e lo sperimentatore ha ipotizzato che H 2 generato nell'intestino umano i batteri possono essere coinvolti nella soppressione dell'invecchiamento [ 58 ]. (3) Effetto sulle alterazioni epigenetiche . Le alterazioni epigenetiche includono alterazioni nella modificazione degli istoni, metilazione del DNA e rimodellamento della cromatina [ 4 ]. Per la modifica dell'istone, le manipolazioni degli enzimi che modificano l'istone possono influenzare il processo di invecchiamento [ 4 ]. Gli studi hanno dimostrato che l'H 2 può modulare la metilazione e l'acetilazione dell'istone. Nel fegato di topi e ratti, il trattamento con H 2 ha modificato lo stato di metilazione di H3K27 e ha indotto la demetilasi H3K27, che può attivare i geni correlati alla risposta proteica spiegata mitocondriale per proteggere la funzione mitocondriale. Ha anche attivato l'espressione di una serie di geni regolati dallo stato di metilazione dell'istone H3K27 [ 59 ]. Le sirtuine sono deacetilasi istoniche dipendenti da NAD (+) che regolano varie funzioni fisiologiche. L'isoforma della sirtuina umana Sirt1-7 è considerata un bersaglio terapeutico attraente per le malattie legate all'invecchiamento [ 60 ]. Gli studi hanno dimostrato che l'H 2 può modulare la famiglia delle sirtuine attraverso il suo effetto antiossidante. Nei reni, H 2 ha soppresso l'espressione di Sirt3 sottoregolata, che è il membro più abbondante della famiglia delle sirtuine, riducendo le reazioni di stress ossidativo [ 61 ]. Nel fegato, H2 ha elevato HO- 1 per indurre l'espressione di Sirt1, ha inibito la risposta infiammatoria e l'apoptosi e ha soppresso il metabolismo anormale dei grassi mediato dal palmitato [ 62 , 63 ].]. Nei vasi sanguigni, H 2 ha inibito la lipoproteina a bassa densità ossidata e ha indotto l'espressione di citochine infiammatorie tramite l'autofagia mediata da Sirt1, inibendo potenzialmente la progressione dell'aterosclerosi [ 64 ]. Gli effetti dell'H 2 sulla metilazione del DNA e sul rimodellamento della cromatina rimangono poco chiari. (4) Effetto sull'attrito dei telomeri . I telomeri sono particolarmente suscettibili al deterioramento legato all'età. Fisicamente, l'invecchiamento nei mammiferi è accompagnato da una progressiva perdita di lunghezza e funzione dei telomeri a causa della normale replicazione [ 65 , 66 ]. Il tasso di accorciamento dei telomeri può essere accelerato dallo stress ossidativo [ 67 ]. Si può quindi dedurre che l'H 2 può alleviare l'accorciamento dei telomeri attraverso la sua azione sull'infiammazione e sullo stress ossidativo. Tuttavia, gli studi che hanno esplorato in modo specifico l'effetto di H 2 sul mantenimento dei telomeri sono limitati. Recentemente, uno studio pilota randomizzato e controllato ha mostrato che l'assunzione di HRW per sei mesi ha esteso la lunghezza media dei telomeri di circa il 4% [ 13 ]]. Sono ancora necessari ulteriori studi per determinare l'effetto dell'intervento di H 2 sull'allungamento dei telomeri e per identificare il suo potenziale meccanismo. Collettivamente, queste molteplici linee di indagine indicano che modulando i ROS e riducendo lo stress ossidativo, l'H 2 mantiene una grande promessa di mantenere la stabilità del DNA, modulare la senescenza cellulare, alleviare le alterazioni epigenetiche e l'attrito dei telomeri e prolungare una vita sana [ 68 ]. 2.2. Anti-infiammatorio 2.2.1. Infiammazione e Inflamm-AgingL'infiammazione è un processo vitale protettivo che ripara le lesioni danneggiate e ripristina l'omeostasi inibendo gli attivatori dannosi. È una rete di rimodellamento dinamico e continuo come risultato dell'interazione tra geni, stili di vita e ambienti [ 69 , 70 ]. Tuttavia, non è sempre utile e può anche essere dannoso quando persiste e diventa cronico [ 71 , 72 ]. Ora è sempre più riconosciuto che l'infiammazione è la via molecolare comune che sta alla base della patogenesi di diverse malattie che vanno dall'infezione alle malattie croniche legate all'invecchiamento e all'invecchiamento stesso [ 73]. Il cosiddetto “invecchiamento infiammatorio” è un progressivo aumento sistemico subclinico cronico dell'infiammazione ed è una caratteristica importante del processo di invecchiamento [ 74 ]. La maggiore durata della vita può essere una conseguenza della messa a punto del processo pro e antinfiammatorio [ 75 ]. Pertanto, lo squilibrio delle citochine pro e antinfiammatorie può prendere parte al processo di invecchiamento infiammato. Inoltre, lo squilibrio nel redox correlato all'età, il danno al DNA, la diminuzione dell'attività autofagica e l'aumento del numero di cellule senescenti, specialmente nel sistema immunitario con l'invecchiamento, svolgono anche ruoli importanti nel processo di invecchiamento infiammato [ 72 , 76 ]. 2.2.2. Effetto antinfiammatorio di H 2 e suo impatto sui segni distintivi dell'invecchiamentoIl meccanismo degli effetti antinfiammatori dell'H 2 coinvolge diversi aspetti. H 2 riduce il rilascio di citochine proinfiammatorie, tra cui l'interleuchina- (IL-) 1 β , IL-6, il fattore di necrosi tumorale α (TNF- α ), il fattore nucleare kappa B (NF- κ B) e il gruppo ad alta mobilità casella 1 (HMGB1) [ 77 – 79 ]. Aumenta anche il livello di citochine antinfiammatorie, come IL-4, IL-10 e IL-13 [ 63 , 80 ] H 2 promuove la polarizzazione dei macrofagi dal tipo M1 proinfiammatorio al tipo M2 antinfiammatorio, che a sua volta genera citochine antinfiammatorie aggiuntive, come IL-10 e fattore di crescita trasformante- (TGF-) β [ 80 ] H 2 riduce l'aggregazione e l'infiltrazione di macrofagi e neutrofili [ 81 , 82 ] L'effetto antinfiammatorio dell'H 2 può comportare l'inibizione di diverse vie infiammatorie. (1) Via NF - κ B: H 2 inibisce la via NF- κ B in varie condizioni patologiche. È la via infiammatoria più comune che prende parte a una varietà di modelli patologici, incluso il processo di invecchiamento [ 67 , 83 ]. (2) Via NLRP3: H 2 inibisce NLRP3, che alimenta l'infiammazione sia cronica che acuta e contribuisce all'invecchiamento dell'infiammazione [ 84 , 85 ]. (3) Via infiammatoria mediata dal recettore Toll-like (TLR) 4: H 2 inibisce il TLR4, che comporta l'iperglicemia nel diabete mellito di tipo 2 [ 86] L'infiammazione è un importante processo correlato all'invecchiamento che altera la comunicazione intercellulare. L'H 2 inibisce anche l'infiammazione cronica, che può contribuire all'invecchiamento dell'infiammazione. Ad esempio, ha migliorato i biomarcatori dell'infiammazione nei pazienti con sindrome metabolica [ 87 ] e ha attenuato lo stato infiammatorio delle vie aeree nei pazienti con asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), in particolare la BPCO indotta dal fumo di tabacco [ 88 ]. Nel cervello, H 2 può inibire la neuroinfiammazione causata da una varietà di condizioni patologiche, come malattie cerebrovascolari, disturbi cerebrali neonatali e malattie neurodegenerative [ 89 ]. Pertanto, H 2può attenuare efficacemente il processo infiammatorio in diverse condizioni patologiche, rallentare il processo di invecchiamento infiammato e prevenire le malattie legate all'invecchiamento. Sono necessari ulteriori studi per indagare come l'H 2 regoli il processo fisiologico dell'invecchiamento attraverso i suoi effetti antinfiammatori. 2.3. Regolazione di mTOR e autofagia 2.3.1. mTOR, autofagia e invecchiamentomTOR è una proteina multifunzione in grado di integrare segnali basati su disponibilità di nutrienti, stato energetico, fattori di crescita e vari fattori di stress e regolare i processi cellulari chiave, tra cui traduzione dell'mRNA, sintesi proteica, autofagia, trascrizione e funzione mitocondriale. Tutte queste funzioni sono coinvolte nel mantenimento dell'omeostasi cellulare e nella modulazione della durata della vita estesa [ 90 , 91 ]. Pertanto, mTOR è un modulatore chiave dell'invecchiamento e delle malattie legate all'età [ 92 ]. L'autofagia è un processo catabolico evolutivamente antico e altamente conservato che coinvolge una serie di geni correlati all'autofagia evolutivamente conservati (Atg) [ 93 , 94 ]. mTOR è un modulatore negativo primordiale dell'autofagia umana ed è inibito in condizioni di digiuno attivando bersagli mTOR ULK1, ULK2 e Atg13 [ 95 ]. Uno studio precedente ha dimostrato che l'aumento dell'autofagia ritarda l'invecchiamento e prolunga la longevità mentre diminuisce l'autofagia mutando i geni Atg essenziali che inibiscono la longevità [ 96 ]. 2.3.2. Effetto modulatorio di H 2 su mTOR e autofagia e suo impatto sui segni distintivi dell'invecchiamentoIl rilevamento deregolato dei nutrienti e la perdita di proteostasi sono altri due segni distintivi dell'invecchiamento. mTOR appartiene a uno dei sistemi di rilevamento dei nutrienti. La disregolazione della segnalazione di mTOR può provocare disturbi metabolici, neurodegenerazione, cancro e invecchiamento [ 97 ]. Ad esempio, l'attività di mTOR aumenta durante l'invecchiamento e contribuisce all'obesità legata all'età. Questo può essere invertito infondendo direttamente la rapamicina nell'ipotalamo [ 98 ]. La proteostasi alterata, come le proteine ​​​​mal ripiegate o aggregate, contribuisce allo sviluppo dell'AD, del morbo di Parkinson (PD) e della cataratta. La proteostasi viene mantenuta stabilizzando le proteine ​​correttamente ripiegate e degradandole attraverso il proteasoma o il lisosoma [ 4 , 99]. Il sistema autofagia-lisosomiale sperimenta spesso un declino associato all'invecchiamento [ 100 ]. Pertanto, le misurazioni mirate all'autofagia possono potenzialmente migliorare la proteostasi e ritardare il processo di invecchiamento. H 2 modula mTOR e autofagia in molteplici malattie e condizioni. Ad esempio, H 2 inibisce mTOR, attiva l'autofagia e allevia il deterioramento cognitivo derivante dalla sepsi [ 101 ]. Inibisce l'attivazione della via PTEN/AKT/mTOR e allevia la fibrosi peritoneale [ 102 ]. L'autofagia mTOR/TFEB attivata allevia il danno endoteliale indotto da LPS [ 103 ]. Facilita anche l'inattivazione dell'inflammasoma NLRP3 mediata dall'autofagia e allevia la disfunzione mitocondriale e il danno d'organo [ 104 , 105 ]. Nelle malattie croniche, H 2 attiva l'autofagia mediata da FoxO1 ed esercita effetti benefici sul deterioramento cognitivo cronico indotto dall'ipoperfusione cerebrale [ 106 ]. La maggior parte degli studi si è concentrata sulle condizioni patologiche. Al momento, non ci sono prove dirette che la somministrazione di H 2 ritardi il normale processo di invecchiamento attraverso l'autofagia. Tuttavia, è ipotizzabile che la somministrazione a lungo termine di H 2 possa modulare mTOR e autofagia per aiutare a rimuovere proteine ​​aggregate o mal ripiegate o organelli difettosi, mantenendo successivamente la proteostasi e l'omeostasi cellulare e potenzialmente ritardando il processo di invecchiamento e le malattie legate all'invecchiamento. Paradossalmente, H 2 può inibire l'autofagia in alcune condizioni [ 107 ]. L'autofagia è un'arma a doppio taglio, poiché il suo eccesso può causare la morte cellulare e avere altri effetti dannosi sul corpo. Tuttavia, H 2 può sfruttare l'autofagia per raggiungere l'obiettivo finale di mantenere l'omeostasi nel corpo. 2.4. Mitocondri regolatori 2.4.1. Mitocondri e invecchiamentoI mitocondri sono centrali elettriche cellulari per la produzione di ATP richiesto dalla cellula [ 108 ]. Inoltre, le indagini emergenti si sono concentrate sul loro ruolo nell'invecchiamento. Con l'invecchiamento delle cellule e degli organismi, l'efficacia della catena respiratoria tende a diminuire, portando ad un aumento della dispersione di elettroni e una riduzione della generazione di ATP [ 109 ]. I meccanismi coinvolti nell'invecchiamento mitocondriale includono il danno al mtDNA, l'ossidazione della proteina mitocondriale, la disregolazione della dinamica mitocondriale e la mitofagia alterata che causa l'accumulo di mitocondri aberranti come dimostrato nei disturbi cardiovascolari, metabolici e neurodegenerativi [ 110 – 113].Pertanto, i mitocondri sono promettenti bersagli terapeutici per influenzare specifici disturbi legati all'età [ 111 ]. 2.4.2. Effetto protettivo dell'H 2 sui mitocondri e il suo impatto sui segni distintivi dell'invecchiamentoLa disfunzione mitocondriale è uno dei segni distintivi dell'invecchiamento. Il miglioramento della funzione mitocondriale può ritardare il processo di invecchiamento e prolungare la durata della vita. Come accennato in precedenza, H 2 previene lo stress ossidativo mitocondriale neutralizzando direttamente i ROS nei mitocondri e sopprime la perdita di elettroni in ETC. Inoltre, H 2 può migliorare la funzione mitocondriale rappresentata dal seguente meccanismo: (1) H 2 può bloccare l'apertura dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale e ripristinare la costruzione e la funzione mitocondriale nella cellula [ 114 ]; (2) H 2 regola la dinamica mitocondriale aumentando i livelli di MFN2 e diminuendo Drp1 [ 115 ]; (3) H 2 modula la mitofagia, che è un importante meccanismo di controllo della qualità mitocondriale, e allevia l'infiammazione e l'apoptosi nel danno tissutale [ 116, 117 ]; (4) H 2 può mirare ai mitocondri per migliorare il metabolismo energetico. Stimola la funzione ETC mitocondriale e aumenta i livelli di produzione di ATP da parte dei substrati del complesso I e II [ 118 ]. (5) H 2 modula la mitoormesi, un processo in cui concentrazioni basse e non citotossiche di ROS promuovono l'omeostasi mitocondriale [ 119 ], come manifestata da attività mitocondriali potenziate con un livello elevato di stress ossidativo, e quindi aumenta l'espressione di enzimi antiossidanti [ 43 ]. Questi risultati delineano le possibilità che H 2 colpisca i mitocondri per prevenire le lesioni legate all'invecchiamento, fornendo un nuovo modo per ritardare l'invecchiamento e i disturbi legati all'invecchiamento. 2.5. Regolazione dell'apoptosi 2.5.1. Apoptosi e invecchiamentoL'apoptosi è una forma canonica di morte cellulare programmata [ 120 ]. Svolge un ruolo indispensabile sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Ad esempio, è coinvolto nei processi di sviluppo, tra cui la differenziazione cellulare e il rimodellamento dei tessuti, fornisce un importante meccanismo antitumorale e la via p53 è un modulatore vitale in questa risposta [ 121 ]. La regolazione anormale dell'apoptosi è associata a una varietà di malattie umane, inclusi disturbi dello sviluppo, neurodegenerazione e cancro [ 122 ]. L'invecchiamento è associato alla diminuzione dell'apoptosi e all'aumento della senescenza cellulare. Una maggiore resistenza all'apoptosi nel processo di invecchiamento può portare alla sopravvivenza delle cellule postmitotiche, ma al prezzo di dannose funzioni di pulizia [ 123]. 2.5.2. Effetto di H 2 sull'apoptosi e il suo impatto sui segni distintivi dell'invecchiamentoH 2 può modulare l'apoptosi in vari modelli di malattia. Nella maggior parte dei casi, H 2 protegge il tessuto dalle lesioni attraverso effetti antiapoptotici, come l'inibizione dell'espressione dei fattori proapoptotici Bax, caspasi-3, caspasi-8 e caspasi-12, inibendo la segnalazione di p53 e sovraregolando i fattori antiapoptotici, come Bcl- 2 e Bcl-xl [ 124 – 126 ]. Tuttavia, può promuovere l'apoptosi in alcune condizioni. Ad esempio, l'evasione dall'apoptosi è un segno distintivo importante del cancro che è strettamente associato all'invecchiamento, dove l'H2 aumenta i tassi di apoptosi precoce e tardiva nel cancro del polmone [ 127 , 128], facilita lo scavenging delle cellule di carcinoma nel corpo e riduce la proliferazione delle cellule tumorali. Questo effetto proapoptotico nelle cellule tumorali indica che l'H 2 può modulare la morte cellulare per proteggere il corpo da attacchi dannosi e mantenere l'omeostasi nel corpo. Se l'H 2 può influenzare i segni distintivi dell'invecchiamento attraverso l'apoptosi rimane sconosciuto e richiede ulteriori studi. Il meccanismo antietà dell'H 2 e l'influenza sui segni distintivi dell'invecchiamento sono riassunti inFigura 3. Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è OMCL2022-2249749.003.jpg Figura 3 Potenziali meccanismi per l'azione di H 2 contro l'invecchiamento e l'influenza sui segni distintivi dell'invecchiamento, inclusi lo stress antiossidante, l'antinfiammatorio, la regolazione dell'mTOR, l'autofagia, l'apoptosi e i mitocondri. Vai a: 3. Prevenzione e terapia con H 2 nelle malattie legate all'invecchiamento Poiché molte malattie infettive possono essere curate, sempre più persone muoiono ora per malattie non comunicative, sebbene questi tipi di malattie non possano essere semplicemente attribuiti all'invecchiamento. Negli ultimi decenni sono stati compiuti sforzi per ritardare l'insorgenza di malattie, ma la maggior parte delle malattie mantiene ancora un impatto significativo sulla popolazione [ 129 ]. Gli studi sull'H 2 nei settori della prevenzione e della terapia delle malattie legate all'invecchiamento possono fornire alcune informazioni per il trattamento di queste condizioni negli esseri umani. 3.1. Effetti di H 2 sui disturbi neurodegenerativi 3.1.1. Effetti di H 2 su ADNell'AD, l'accumulo di Aβ stimola una risposta proinfiammatoria nelle cellule immunitarie residenti, nella microglia e negli astrociti nel cervello, portando alla fagocitosi della placca e alla loro degradazione proteolitica. Inoltre, lo stato proinfiammatorio aggravato che si verifica durante il processo della malattia può innescare l'iperfosforilazione della tau [ 130 ]. Inoltre, la microglia, che produce Aβ eccessiva e diventa senescente nella progressione dell'AD, continua a produrre mediatori proinfiammatori che reclutano la microglia, comprese citochine e chemochine. Ciò fa sì che diventino iperattivi nella neurodegenerazione, portando infine più microglia a diventare senescenti [ 131 ]. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'H 2 può alleviare l'AD inibendo la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo. In un modello di ratto che utilizzava l'iniezione intracerebroventricolare di Aβ , l'iniezione intracerebroventricolare di idrogeno salino (HS) ha impedito la neuroinfiammazione indotta da Aβ e lo stress ossidativo, ha soppresso significativamente le citochine infiammatorie (IL-6, TNF- α e IL- 1β ), MDA , e 8-OHdG e una migliore disfunzione della memoria [ 132 ]. Un ulteriore studio ha dimostrato che l'H 2 attenua l'attivazione della c-Jun NH₂-chinasi terminale (JNK) e dell'NF - κ B nucleare, che sono coinvolti nella neurolesione [ 133]. HRW può anche sovraregolare la proteina scatolata Sirt1-Forkhead O3a (FOXO3a) stimolando la protein chinasi attivata da AMP per alleviare la potenziale perdita mitocondriale indotta da Aβ e lo stress ossidativo [ 134 ]. Oltre a sopprimere il deterioramento della memoria e la neurodegenerazione, bere acqua a idrogeno (HW) ha esteso direttamente la durata media della vita in un modello di ratto con demenza. È interessante notare che, in un modello murino di AD transgenico, i ricercatori hanno scoperto che tre mesi di trattamento con HRW hanno migliorato lo stress ossidativo e le risposte infiammatorie più profondamente nel cervello di topi AD transgenici femmine rispetto a quelli dei maschi. Questo effetto benefico specifico del sesso dell'H 2 è stato associato alla segnalazione di estrogeni e cervello ER β -BDNF nella patogenesi dell'AD [ 135 ]. Nella ricerca clinica sull'uomo, uno studio precedente ha scoperto che la somministrazione di H 2 non ha modificato i punteggi della sottoscala cognitiva dell'Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog) dopo un anno in pazienti con decadimento cognitivo lieve. Tuttavia, nel gruppo H 2 di portatori del genotipo dell'apolipoproteina E4, sei e cinque soggetti su sette avevano un punteggio ADAS-cog migliorato e il punteggio delle attività di richiamo delle parole [ 136 ]. 3.1.2. Effetti di H 2 sul PDNegli esperimenti sugli animali, la 6-idrossidopamina (6-OHDA) e l'1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropirina (MPTP) sono neurotossiche generando ROS e sono quindi spesso utilizzate per produrre modelli di PD [ 137 ]. In un modello di MP indotto da 6-OHDA, è stato riscontrato che bere il 50% di HW saturo prima o dopo un intervento chirurgico stereotassico previene lo sviluppo e la progressione della degenerazione nigrostriatale, prevenendo efficacemente la perdita di neuroni dopaminergici [ 138 ]. Nel PD indotto da MPTP (incluso acuto e cronico), bere HW ha ridotto significativamente la perdita di neuroni dopaminergici. Questo effetto era indipendente dalla concentrazione di H 2 nell'acqua, in modo tale che H 2significativamente diminuito accumulo indotto da MPTP di 8-ossoguanina cellulare (marcatore di danno al DNA) e 4-HNE (marcatore di perossidazione lipidica) e ridotto stress ossidativo nel cervello [ 139 ]. La fotobiomodulazione (PBM) è un metodo efficace per alleviare i sintomi del PD migliorando la funzione mitocondriale e aumentando la produzione di ATP, sebbene sia spesso accompagnata da una maggiore produzione di ROS. Il trattamento concomitante con H 2 e PBM per una settimana ha migliorato significativamente i punteggi della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) ed ha eliminato l'effetto avverso della PBM [ 140 ]. Brenner et al. hanno scoperto che il PD può essere causato dalla melanina nella substantia nigra, che non riesce a produrre H 2 molecolaredalla dissociazione dell'acqua e di conseguenza non possono proteggere il cervello dallo stress ossidativo. Pertanto, ripristinare la funzione della melanina o fornire H 2 supplementare potrebbe essere una potenziale terapia per il PD [ 141 ]. Uno studio clinico pilota randomizzato e un successivo studio multicentrico hanno mostrato che bere HW ha migliorato i punteggi UPDRS totali, mentre il placebo li ha peggiorati [ 142 , 143 ]. Tuttavia, uno studio pilota condotto dallo stesso team ha rivelato che l'inalazione del gas molecolare H 2 era sicura ma non mostrava alcun effetto benefico nei pazienti con PD [ 144 ]. Un altro studio ha dimostrato che l'inalazione di 1,2–1,4% di H 2-la miscela di aria per 10 minuti due volte al giorno per quattro settimane non ha influenzato significativamente i parametri clinici di PD ma ha aumentato i livelli urinari di 8-OHdG. I ricercatori hanno spiegato che i livelli aumentati di ROS non sono sempre associati a tossicità e malattie. Hanno anche ruoli essenziali nella modulazione del processo di adattamento cellulare noto come ormesi, che esercita un effetto citoprotettivo. Questo benefico aumento dell'effetto dello stress ossidativo dell'H 2 è in parte mediato da meccanismi ormetici [ 145 ]. 3.2. Effetti di H 2 sui CVD L'invecchiamento ha un effetto preminente sul sistema cardiovascolare, portando ad un aumento dell'incidenza di malattie cardiovascolari, come aterosclerosi, infarto del miocardio, ipertensione e ictus [ 146 , 147 ]. L'H 2 può proteggere il cuore e i vasi sanguigni dalla degenerazione legata all'invecchiamento. 3.2.1. Effetto di H 2 sul cuoreH 2 può proteggere il cuore da lesioni da infarto del miocardio e alleviare la cardioipertrofia e l'insufficienza cardiaca. L'HRS ha significativamente alleviato l'infiammazione e l'apoptosi indotte dal danno miocardico I/R attivando la mitofagia PINK1/Parkin-mediata [ 116 ]. In un modello suino, l'inalazione del 2% di gas H 2 ha migliorato lo stordimento del miocardio. Quando la concentrazione per inalazione è stata aumentata al 4%, il gas H 2 ha ridotto significativamente le dimensioni dell'infarto miocardico [ 148 ]. Nell'uomo, lo stress ossidativo e l'infiammazione sono i principali fattori di rischio nell'ipertrofia ventricolare sinistra causata da ipertensione [ 149 – 151]. Il trattamento cronico con HRS ha attenuato efficacemente l'ipertrofia ventricolare sinistra nei ratti, ripristinato l'attività degli enzimi antiossidanti, soppresso l'attività della NADPH ossidasi, inibito l'attivazione di NF - κ B e le citochine proinfiammatorie e alleviato la fibrosi interstiziale indotta da sovraccarico di pressione e la disfunzione cardiaca nei ratti [ 38 , 152 ]. L'H2 può alleviare in particolare la disfunzione mitocondriale nell'ipertrofia cardiaca ipertensiva ripristinando l'attività dell'enzima ETC e aumentando i livelli di produzione di ATP nel ventricolo sinistro [ 152 ]. Inoltre, H 2 ha migliorato la fibrosi interstiziale nel cuore. Nella lesione cardiaca con sovraccarico di pressione, H 2 ha soppresso la segnalazione del TGF - β 1, prevenendo efficacemente l'insufficienza cardiaca [ 38 , 153 ]. Inoltre, H 2 ha inibito l'apoptosi mediata da p53 e alleviato la progressione dell'insufficienza cardiaca cronica [ 154 ]. Finora, le prove dell'effetto protettivo dell'H 2 sul cuore sono state limitate agli esperimenti sugli animali e gli studi sull'uomo rimangono limitati. È interessante notare che uno studio precedente ha scoperto che una diminuzione dell'H 2 esalato durante il sonno notturno era associata alla gravità dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e può essere utilizzata come marker di CHF [ 155 ]. 3.2.2. Effetto di H 2 sui vasi sanguigniIl sistema vascolare è composto da cellule endoteliali, cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) e fibroblasti. Queste componenti si influenzano a vicenda in maniera autocrina o paracrina [ 156 ]. L'invecchiamento vascolare è un progressivo declino della funzione vascolare, inclusa la disfunzione endoteliale, l'infiammazione, la proliferazione, la fibrosi e la calcificazione nelle VSMC [ 157 , 158 ]. Pertanto, è uno dei principali fattori di rischio di malattie cardiovascolari legate all'invecchiamento. L'assunzione di HRW ha ridotto le concentrazioni sieriche di lipoproteine ​​a bassa densità ossidate (LDL) e acidi grassi liberi e ha migliorato la funzione delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e il metabolismo del glucosio [ 12 , 159 , 160 ]. In un modello murino knockout per l'apolipoproteina E dello sviluppo di aterosclerosi spontanea, bere HW per quattro mesi ha ridotto significativamente le lesioni aterosclerotiche e il livello di stress ossidativo nell'aorta [ 161 ]. L'H 2 può anche stimolare l'autofagia mediata da Sirt1 e attenuare l'infiammazione ossidata indotta da LDL [ 64]. Il trattamento con HRS in ratti ipertesi ha notevolmente alleviato la disfunzione vascolare, ripristinato la funzione baroriflessa e modulato la biodisponibilità di NO riducendo lo stress ossidativo, sopprimendo l'infiammazione e preservando la funzione mitocondriale [ 152 ]. 3.3. Effetto di H 2 sulla malattia polmonare correlata all'invecchiamento La BPCO e la fibrosi polmonare idiopatica sono considerate malattie polmonari legate all'invecchiamento accelerato, che mostrano tutti i segni distintivi dell'invecchiamento [ 162 ]. La BPCO è la quarta causa di morte nel mondo, con una prevalenza particolarmente crescente negli anziani [ 163 ]. È una risposta anormale all'infiammazione cronica e alla lesione con eccessiva attivazione di macrofagi, neutrofili, linfociti e fibroblasti nei polmoni, che porta a dispnea e riduzione della tolleranza all'esercizio [ 164 ]. L'eziologia della BPCO comporta l'esposizione a particelle o gas nocivi esterni, in particolare durante la CS e la cottura al chiuso [ 163]. La fibrosi polmonare è una delle principali cause di morbilità e non esiste ancora un trattamento efficace per ridurre la riparazione aberrante [ 165 ]. L'evidenza della ricerca ha dimostrato che i ROS e l'infiammazione svolgono un ruolo cruciale nell'indurre una risposta fibrotica nei polmoni modulando la deposizione della matrice extracellulare [ 166 , 167 ]. 3.3.1. Effetto di H 2 sulla BPCOLa terapia con H 2 può essere un trattamento nuovo ed efficace per la BPCO [ 164 ] con effetti antinfiammatori, antiossidanti e antiapoptotici [ 168 ]. Negli esperimenti sugli animali, l'HRS ha significativamente alleviato l'esposizione CS causata dalla BPCO, ha alleviato il rimodellamento delle piccole vie aeree e l'iperplasia delle cellule caliciformi nell'epitelio tracheale e ha ridotto il numero di cellule infiammatorie nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) [ 169 , 170 ]. Inoltre, il trattamento con HRW ha ridotto significativamente l'intercetta lineare media, ripristinato la compliance polmonare statica, diminuito i livelli di danno ossidativo al DNA e marcatori di senescenza e attenuato l'enfisema [ 51 ]. Negli studi clinici, l'inalazione di vapore contenente H 2 al 2,4% miscelato con gas per 45 minuti in pazienti con asma e BPCO ha attenuato significativamente lo stato infiammatorio delle vie aeree [ 88 ]. Allo stesso modo, un recente studio clinico multicentrico randomizzato ha mostrato che la terapia di combinazione di H 2 e ossigeno era superiore rispetto all'ossigenoterapia singola nel miglioramento dei sintomi nei pazienti con esacerbazione acuta della BPCO (AECOPD). Di conseguenza, i punteggi della scala di affanno, tosse ed espettorato sono stati migliorati nel gruppo combinato [ 171 ]. Ciò può fornire una strategia alternativa fattibile di gestione dell'emergenza per i pazienti con AECOPD. 3.3.2. Effetto di H 2 sulla fibrosi polmonareNella fibrosi polmonare indotta da bleomicina, l'inalazione di H 2 ha ridotto il contenuto di ROS. Ha inibito specificamente il TGF - β 1, ha diminuito il livello di espressione del marcatore delle cellule mesenchimali vimentina e aumentato il livello di espressione del marcatore delle cellule epiteliali E-caderina, inibendo quindi la transizione epiteliale-mesenchimale indotta dalla bleomicina (EMT) [ 172 ]. In un modello di malattia polmonare interstiziale associata all'artrite reumatoide (RA-), H 2 ha ridotto i livelli di fattori proinfiammatori, apoptosi e molecole della matrice extracellulare associate alla patogenesi e alla fibrosi dell'AR. Ha anche migliorato lo stress ossidativo diminuendo i livelli sierici di perossido lipidico e il numero di cellule 8-OHdG-positive e alleviando la fibrosi polmonare associata all'AR.173 ]. Finora mancano ancora studi sull'uomo sull'azione dell'H 2 nella fibrosi polmonare. 3.4. Effetto di H 2 sulle malattie metaboliche L'invecchiamento è associato a cambiamenti della composizione corporea che causano intolleranza al glucosio e aumentano il rischio di diabete mellito (DM). L'incidenza del DM aumenta con l'età poiché aumenta anche l'aspettativa di vita della popolazione generale [ 174 ]. Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è caratterizzato da insulino-resistenza, iperglicemia e relativa compromissione della secrezione di insulina. Sia i fattori genetici che quelli ambientali, come l'obesità e l'invecchiamento, giocano un ruolo chiave nella sua patogenesi [ 175 ]. Il consumo a lungo termine di HW ha migliorato significativamente i livelli di obesità, iperglicemia e trigliceridi plasmatici nei topi db/db maschi geneticamente diabetici. Questo effetto di H 2 sull'iperglicemia era simile a una restrizione dietetica. H 2migliorato l'espressione del fattore di crescita dei fibroblasti epatici 21 (HFGF21), che ha la funzione di aumentare il dispendio di acidi grassi e glucosio [ 176 ]. Riducendo lo stress ossidativo e potenziando il sistema antiossidante, l'H 2 può migliorare la resistenza all'insulina e alleviare i sintomi del DM [ 177 ]. Nei pazienti con T2DM o ridotta tolleranza al glucosio, il consumo di HRS pura per 8 settimane ha migliorato significativamente il metabolismo dei lipidi e del glucosio [ 12 ]. Un altro studio ha rilevato che dopo una singola dose di acarbosio in pazienti con T2DM, la produzione di gas H2 era inversamente associata a una riduzione del livello di IL- 1 β mRNA nel sangue periferico [ 178 ]. Pertanto, H 2 ha potenzialmente inibito il processo infiammatorio nel T2DM. 3.5. Effetti di H 2 sul cancro Non c'è dubbio che esiste un legame tra invecchiamento e cancro, dove l'incidenza del cancro aumenta con l'età [ 179 ]. Sebbene i meccanismi molecolari alla base dell'associazione tra invecchiamento e cancro rimangano sconosciuti, nel cancro sono stati riscontrati anche livelli aumentati di ROS, prodotti dello stress ossidativo e della disfunzione mitocondriale che si verificano nell'invecchiamento e nei disturbi correlati all'invecchiamento [ 179 ]. Gli studi sull'H 2 come terapia antitumorale possono essere fatti risalire al 1975, quando una somministrazione iperbarica di gas H 2 per due settimane ha causato una marcata regressione dei tumori della pelle [ 8 ]. Da allora, prove crescenti hanno dimostrato che l'H 2 ha un effetto antitumorale in vari tipi di cancro attraverso diversi meccanismi. Riducendo lo stress ossidativo epatico, l'apoptosi e l'infiammazione, l'H 2 previene la progressione dell'epatocarcinogenesi correlata alla steatoepatite non alcolica [ 180 ]. Tuttavia, uno studio precedente ha scoperto che la combinazione di H 2 con nanocolloidi di platino esercita effetti carcinostatici e carcinocidi aumentando la generazione di perossido di H 2 e la morte cellulare in una linea cellulare di cancro gastrico umano NUGC-4 [ 181 ]. Si può anche dedurre che H 2 ha avuto un effetto ROS potenziante nelle cellule tumorali ma ha protetto le cellule normali inibendo ROS. Sottoregolando il cromosoma 3, che è un regolatore della condensazione cromosomica, H 2 inibisce la progressione del cancro del polmone [ 127 ]. L'H 2 può anche potenziare gli effetti antitumorali se combinato con altre terapie. HW combinato con 5-fluorouracile potenziato l'apoptosi cellulare nelle cellule del cancro del colon [ 182 ]. Uno studio recente ha scoperto che i nanocristalli di palladio idrogenato usati come vettori multifunzionali di H 2 insieme all'irradiazione nel vicino infrarosso causano una maggiore perdita iniziale di ROS, più apoptosi e una grave inibizione del metabolismo mitocondriale nelle cellule tumorali, migliorando significativamente l'efficacia antitumorale della terapia termica [ 183 ]. Inoltre, l'H2 può alleviare gli effetti collaterali di altre terapie antitumorali, come la chemioterapia e la radioterapia, migliorando la qualità della vita nei pazienti oncologici. Ad esempio, H 2 ha protetto le cellule irradiate dal danno ossidativo e dalla conseguente apoptosi riducendo lo stress ossidativo e l'infiammazione [ 184 ] e ha attenuato l'esacerbazione indotta da gefitinib del danno polmonare acuto evocato dal naftalene senza compromettere l'attività antitumorale [ 185 ]. Uno studio precedente ha scoperto che l'iniezione intraperitoneale di HRS ha migliorato la mortalità, la disfunzione cardiaca e i cambiamenti istopatologici causati dalla doxorubicina in un modello di ratto [ 186 ]. Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, due settimane di inalazione di H 2 possono invertire significativamente la senescenza del sistema immunitario adattativo e innato [ 187 ]. La terapia con H2 può diminuire la progressione del tumore e alleviare gli eventi avversi dei farmaci [ 188 ]. Nei pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato, H 2 ha ripristinato il cluster esaurito di cellule T differenziate (CD) 8+ e ha migliorato la prognosi [ 189 ]. La terapia con H 2 nelle malattie legate all'invecchiamento è riassunta inTabella 1. Tabella 1 Meccanismi dell'H 2 nelle malattie multiple legate all'invecchiamento. Malattie Effetto di H 2 Riferimenti (cellulare/animale/umano) Malattie neurodegenerative Il morbo di Alzheimer Inibisce JNK, NF - κ B nucleare, IL-6, TNF- α e IL-1 β ; inibisce MAD e 8-OHdG; sovraregola Sirt1-FoxO3a; e segnalazione ER β -BDNF. [ 132 ] Ratti Sprague-Dawley; [ 133 ] Ratti maschi Sprague-Dawley; [ 134 ] cellule SK-N-MC; e [ 135 ] topi APPswe/PS1dE9. morbo di Parkinson Previene la perdita di neuroni dopaminergici; diminuisce 8-OHdG e 4-HNE; e regolazione ermetica aumentando 8-OHdG. [ 138 ] Ratti Sprague-Dawley; [ 139 ] Topi C57BL/6J; e [ 145 ] umano. Cuore Attiva la mitofagia mediata da PINK1/Parkin; ripristina l'attività dell'enzima ETC; aumenta la produzione di ATP; sopprime la NADPH ossidasi; inibisce NF- κ B; e inibisce l'apoptosi mediata da p53. [ 38 ] Ratti Wistar; [ 116 ] Ratti Wistar e cellule H9C2; [ 152 ] ratti spontaneamente ipertesi e ratti Wistar-Kyoto; e [ 154 ] ratti Sprague-Dawley. Vasi sanguigni Diminuisce l'LDL ossidato; migliora la funzione delle HDL e il metabolismo del glucosio; attiva l'autofagia mediata da Sirt1; e modula la biodisponibilità di NO. [ 12 ] umano; [ 64 ] Cella RAW264.7; [ 152 ] ratti spontaneamente ipertesi e ratti Wistar-Kyoto; [ 159 ] umano; e [ 160 ] umano. BPCO Alleviates small-airway remodeling and goblet-cell hyperplasia; restores static lung compliance; reduces inflammatory cells in BALF; and decreases oxidative DNA damage. [51] senescence marker protein 30 knockout mice; [169] C57BL mice; and [170] Sprague-Dawley rats. Pulmonary fibrosis Reduces ROS content; inhibits TGF-β1and EMT; increases E-cadherin; and decreases 8-OHdG-positive cell numbers. [172] Wistar rats; [173] D1CC transgenic mice. Metabolic diseases DM Improves obesity and lipid and glucose metabolism; improves insulin resistance; increases HFGF21; and inhibits peripheral blood IL-1β mRNA. [12, 176, 177] human; [176] Sprague-Dawley rats, C57BL/6 mice, and db/db mice; and [177] Sprague-Dawley rats. Cancer Inhibits ROS, apoptosis, and inflammation in lesion tissue; downregulates chromosome 3; enhances anticancer effects; alleviates side effects of anticancer therapies; modulates immune function; and restores exhausted CD8+ T cells. [127] A549 and H1975 cells; [180] C57BL/6 mice; [182] mouse colon carcinoma cell line and BALB/c mice; [185] C57BL/6J mice and human lung cancer cell lines A549; [186] Wistar albino rats; [187] human; and [189] human. Apri in una finestra separata Vai a: 4. Percorsi di somministrazione di H 2 H 2 può essere facilmente somministrato in diversi modi, tra cui inalazione, iniezione di HRS, consumo di HRW e bagno in HW (Tavolo 2). Ci sono diversi fattori che possono limitare l'uso clinico di H 2 . Ad esempio, H 2 è considerato pericoloso a una concentrazione del 4%, che è esplosivo e potrebbe avere effetti citotossici. L'inalazione di H 2 raggiunge un aumento più lento della sua concentrazione rispetto ad altre vie di somministrazione [ 190 ]. Tavolo 2 Possibili vie di somministrazione dell'H 2 e loro caratteristiche. Possibili vie di somministrazione di H 2 Vantaggi e problemi Inalazione di H2 Semplice e facile; azione rapida (concentrazione inferiore al 4% per prevenire il rischio di esplosione) Assunzione orale HW Pratico e sicuro (H 2 deve essere conservato in un contenitore di alluminio per evitare una diminuzione della concentrazione di H 2 ) Iniezione endovenosa o intraperitoneale di HS Consente la somministrazione di H 2 con grande efficacia e dosi altamente accurate H 2 balneazione H 2 può raggiungere tutto il corpo in soli 10 minuti dopo il bagno in modo sicuro e semplice Apri in una finestra separata Vai a: 5. Conclusione e prospettive Sebbene la medicina moderna si sia evoluta rapidamente nel 21 ° secolo, molte questioni significative devono ancora essere affrontate e molte malattie non possono ancora essere curate. In quanto "molecola filosofica", l'H 2 può superare malattie intrattabili e l'invecchiamento [ 41 ] e risolvere vari problemi attraverso il suo uso da solo o in sinergia con altre terapie. Inoltre, il gas H 2 ha dimostrato un profilo di sicurezza in numerosi studi di ricerca, che è fondamentale per gli studi clinici. H 2modula l'invecchiamento principalmente attraverso effetti antiossidanti e antinfiammatori. Inoltre, può regolare l'autofagia, mTOR, i mitocondri e l'apoptosi. Tutti questi fattori contribuiscono al processo di invecchiamento e possono prendere parte a malattie legate all'invecchiamento. Tuttavia, i dettagli dei meccanismi molecolari specifici per gli effetti antietà dell'H 2 necessitano ancora di ulteriori indagini, soprattutto perché l'invecchiamento è un processo complesso e multifattoriale. Ad oggi sono stati identificati nove segni distintivi dell'invecchiamento. Oltre ai segni distintivi discussi sopra, l'influenza dell'H 2 su altri segni distintivi necessita di ulteriori studi. Ad esempio, la proteostasi può essere distrutta dai ROS e portare all'ossidazione delle proteine. L'ossidazione delle proteine ​​può essere suddivisa in modificazioni reversibili e irreversibili [ 191], oltre a contrastare il danno proteico da proteolisi e autofagia. Non è chiaro se l'H 2 possa riparare l'ossidazione proteica reversibile attraverso il suo effetto antiossidante. L'esaurimento delle cellule staminali è un altro segno distintivo dell'invecchiamento. Dosi diverse di ROS hanno ruoli diversi nella regolazione delle cellule staminali. Bassi livelli di ROS sono regolati da fattori intrinseci (respirazione cellulare o attività della NADPH ossidasi) e da fattori estrinseci (fattori delle cellule staminali o prostaglandina E2) per mantenere l'autorinnovamento delle cellule staminali. Tuttavia, livelli elevati di ROS dovuti a stress e infiammazione possono causare l'esaurimento delle cellule staminali, indurre la differenziazione delle cellule staminali e migliorare la motilità [ 192 ]. Sia H 2può modulare e mantenere i ROS a un livello adeguato e facilitare il metabolismo delle cellule staminali richiede ulteriori studi. Oltre ai nove segni distintivi di cui sopra, gli orologi circadiani modulano vari processi biologici e vengono progressivamente persi durante il processo di invecchiamento. L'interruzione dell'orologio circadiano può influenzare il processo di invecchiamento e la patogenesi delle malattie legate all'età. La progressiva perdita dell'orologio circadiano è anche classificata come il segno distintivo comune dell'invecchiamento [ 193 ]. Gli studi hanno scoperto che esiste una connessione tra l'orologio circadiano e lo stress ossidativo [ 194 , 195 ]. È interessante notare che il microbiota intestinale che produce regolarmente gas H 2 subisce anche oscillazioni diurne nella funzione e nella composizione e la quantità di H 2generato varia a seconda dell'individuo e dell'ora del giorno. Pertanto, potrebbe esserci una certa interconnessione tra H 2 e ritmi circadiani [ 190 ] e questo meccanismo deve ancora essere chiarito. Inoltre, recenti ricerche sullo stress riduttivo, la controparte dello stress ossidativo, che è definito come una condizione di accumulo eccessivo di equivalenti riducenti [ 196 ], hanno dimostrato che la sovraespressione dei sistemi enzimatici antiossidanti può portare a equivalenti riducenti in eccesso e impoverire ROS. Inoltre, l'istituzione della regolazione del feedback in cui lo stress riduttivo cronico induce stress ossidativo, a sua volta stimola lo stress riduttivo [ 197 ]. Che si tratti di un H 2 a lungo terminela somministrazione provoca stress riduttivo e influenza l'invecchiamento e le malattie legate all'invecchiamento richiedono ulteriori studi in futuro. Infine, molti degli studi sull'H 2 sono stati limitati ai temi delle malattie legate all'invecchiamento e potrebbero non essere direttamente correlati all'invecchiamento in condizioni fisiologiche normali. La maggior parte degli studi sull'H 2 è stata eseguita utilizzando modelli animali in vivo e cellulari in vitro . Pertanto, le sue applicazioni nell'uomo rimangono sconosciute e richiedono studi clinici per essere convalidate. Pertanto, sono necessari ulteriori studi a lungo termine per indagare l'influenza dell'H 2 sul processo di invecchiamento fisiologico. Tuttavia, riteniamo che H 2svolge un ruolo critico nel processo di invecchiamento e nelle malattie legate all'invecchiamento, fornendo prospettive ottimistiche per la terapia in questo settore.