Idrogeno molecolare

H2

idrogeno

cosa e' e quali sono i benefici?

H2

approfondimenti scientifici

Idrogeno: Un Gas Medicale Emergente

Sebbene la ricerca sia agli inizi, gli oltre 1000 articoli scientifici suggeriscono che l’H 2 ha un potenziale terapeutico in oltre 170 diversi modelli di malattie umane e animali e essenzialmente in ogni organo del corpo umano.

  • L’idrogeno molecolare (H 2 ) o l’idrogeno biatomico è un gas insapore, inodore e infiammabile
  • H 2 riduce lo stress ossidativo e migliora l’omeostasi redox in parte mediata grazie alla proteina Nrf2, che regola i livelli di glutatione, superossido dismutasi, catalasi, ecc.
  • H 2 , come altre molecole di segnalazione gassosa (ad esempio NO *, CO, H 2 S), modula la trasduzione del segnale, la fosforilazione delle proteine ​​e l’espressione genica, che fornisce i suoi effetti protettivi antinfiammatori, antiallergici e anti-apoptotici

INTRODUZIONE

L’ idrogeno molecolare  (cioè il gas H2 ) sta guadagnando un’attenzione significativa da parte di ricercatori accademici, medici e medici di tutto il mondo per il suo potenziale terapeutico recentemente segnalato [1]. Una delle prime pubblicazioni sull’idrogeno come gas medicinale risale al 1975, di Dole e colleghi della Baylor University e del Texas A&M [2]. Hanno riferito sulla rivista  Science che la terapia con idrogeno iperbarico (8 atm) era efficace nel ridurre i tumori del melanoma nei topi. Tuttavia, l’interesse per la terapia con idrogeno è iniziato solo di recente dopo il 2007, quando è stato dimostrato che la somministrazione di idrogeno gassoso per inalazione (a livelli inferiori al limite di infiammabilità del 4,6%) o l’ingestione di una soluzione acquosa contenente idrogeno disciolto, potrebbe anche esercitare un’azione terapeutica effetti biologici [3]. Questi risultati suggeriscono che l’idrogeno ha applicazioni mediche e cliniche immediate [4].

 

 

Nel 2007,  il team del Dr. Ohta ha riportato su  Nature Medicine  [3] che l’inalazione di gas idrogeno al 2-4% ha ridotto significativamente i volumi dell’infarto cerebrale in un modello di ratto di lesione da ischemia-riperfusione indotta dall’occlusione dell’arteria cerebrale media. L’idrogeno era più efficace dell’edaravone, un farmaco clinico approvato per l’infarto cerebrale, ma senza effetti tossici ( vedi figura qui sotto ). 

Gli autori hanno inoltre dimostrato che l’idrogeno disciolto nei mezzi di coltura di cellule, a concentrazioni biologicamente rilevanti, riduce il livello di  radicali ossidrilici tossici  (* OH), ma non reagisce con altre specie reattive dell’ossigeno fisiologicamente importanti   (ad es. Superossido, ossido nitrico, idrogeno perossido).

Questa ricerca biomedica sull’idrogeno è ancora agli inizi con solo circa 1000 articoli e 1600 ricercatori, ma queste pubblicazioni e ricercatori suggeriscono che l’idrogeno ha un potenziale terapeutico in oltre 170 diversi modelli di malattie umane e animali, e essenzialmente in ogni organo del corpo umano [ 5]. L’idrogeno sembra fornire questi benefici tramite la modulazione della trasduzione del segnale, la fosforilazione delle proteine ​​e le espressioni geniche (vedere la sezione Farmacodinamica) [4].

MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE

L’idrogeno molecolare può essere  somministrato  tramite inalazione [11], ingestione di soluzioni ricche di idrogeno solubilizzate (disciolte) (ad es. Acqua, bevande aromatizzate, ecc.) [12], soluzione per emodialisi ricca di idrogeno [13], iniezione endovenosa di soluzioni ricche di idrogeno soluzione salina [14], somministrazione topica di terreni ricchi di idrogeno (ad es. bagno, doccia e creme) [15], trattamento iperbarico [2], ingestione di materiale che produce idrogeno in seguito a reazione con acido gastrico [15], ingestione di non- carboidrati digeribili come prebiotici ai batteri intestinali produttori di idrogeno [16], insufflazione rettale [17] e altri metodi. [15].

MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE

Le proprietà fisico-chimiche uniche dell’idrogeno di idrofobicità, neutralità, dimensioni, massa, ecc. Gli conferiscono proprietà di distribuzione superiori che gli consentono di penetrare rapidamente nelle biomembrane (ad es. nucleo, ecc.) dove può esercitare i suoi effetti terapeutici [15].

Sebbene varie cliniche mediche in Giappone utilizzino l’iniezione endovenosa di soluzione salina ricca di idrogeno, i metodi più comuni sono l’inalazione e il consumo di acqua ricca di idrogeno. La farmacocinetica di ciascun metodo è ancora in fase di studio, ma dipende dal dosaggio, dalla via e dai tempi. Un articolo pubblicato su Nature’s  Scientific Reports  [18] ha confrontato l’inalazione, l’iniezione e il bere con diverse concentrazioni di idrogeno e ha trovato utili spunti per l’uso clinico. Sulla base di questo e di vari studi, riassumiamo brevemente la farmacocinetica dell’inalazione e del bere.

INALAZIONE DI IDROGENO

Per l’inalazione, una miscela di gas idrogeno al 2-4% è comune perché è al di sotto del livello di infiammabilità; tuttavia, alcuni studi utilizzano il 66,7% di H 2  e il 33,3% di O 2 , che è non tossico ed efficace, ma infiammabile. L’inalazione di idrogeno raggiunge un livello plasmatico di picco (cioè l’equilibrio basato sulla legge di Henry) in circa 30 min e alla cessazione dell’inalazione il ritorno alla linea di base avviene in circa 60 min.

BERE IDROGENO DISCIOLTO

 Per riferimento, l’acqua convenzionale (es. Rubinetto, filtrata, imbottigliata, ecc.) Contiene meno di 0,0000002 ppm di H 2 , che è ben al di sotto del livello terapeutico (vedere  pagine Domande e risposte). La concentrazione di 0,30/1.20 ppm è facilmente invece ottenibile con l’elettrolisi, come avviene negli ionizzatori d’acqua. A causa della bassa massa molare dell’idrogeno molecolare (cioè 2,02 g / mol H 2  contro 176,12 g / mol vitamina C), ci sono più molecole di idrogeno che molecole di vitamina C in una dose da 100 mg dose di vitamina C pura (cioè 1,6 mg H 2 ha 0,8 millimoli di H 2  vs 100 mg di vitamina C è 0,57 millimoli di vitamina C).

L’emivita dell’acqua ricca di idrogeno è breve ma i livelli terapeutici possono rimanere per un tempo sufficientemente lungo per un facile  consumo. L’ingestione di acqua ricca di idrogeno si traduce in un picco di aumento della concentrazione plasmatica e respiratoria in 5-15 minuti in modo dose-dipendente.

FARMACODINAMICA

Sebbene una quantità significativa di ricerche su cellule, tessuti, animali, esseri umani e persino piante abbia confermato l’effetto dell’idrogeno nei sistemi biologici, gli esatti meccanismi molecolari sottostanti e gli obiettivi primari rimangono sfuggenti [19].

EFFETTO ANTIOSSIDANTE

Inizialmente è stato suggerito che l’effetto benefico dell’idrogeno fosse dovuto a un antiossidante come i radicali idrossilici citotossici neutralizzati selettivamente [3] in vitro. Tuttavia, sebbene H2 riduca i radicali * OH [20], come è stato dimostrato in vari sistemi [3, 21, 22], potrebbe non verificarsi tramite lavaggio diretto e inoltre non può spiegare completamente tutti i vantaggi dell’idrogeno [23]. Ad esempio, in uno studio in doppio cieco controllato con placebo nell’artrite reumatoide [24], l’idrogeno ha avuto un effetto residuo che ha continuato a migliorare i sintomi della malattia per quattro settimane dopo la fine della somministrazione di idrogeno [24].  

NRF2 PATHWAY

A differenza degli antiossidanti convenzionali [34], l’idrogeno ha la capacità di ridurre lo stress ossidativo eccessivo [23], ma solo in condizioni in cui la cellula sta vivendo livelli anormalmente alti di stress ossidativo che sarebbe dannoso e non ormetico.

MODULAZIONE CELLULARE

L’idrogeno può migliorare lo stress ossidativo tramite un effetto di modulazione cellulare [5] e ridurre la formazione di radicali liberi [44], come la sottoregolazione del sistema NADPH ossidasi [45] . I vari effetti di modulazione cellulare dell’idrogeno sono responsabili della mediazione degli effetti antinfiammatori, antiallergici e anti-obesità dell’idrogeno. È stato dimostrato che l’idrogeno sottoregola le citochine pro-infiammatorie (ad esempio IL-1, IL-6, IL-8, ecc.) [46], attenua l’attivazione di TNF-a [24], NF-? B [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51] e altri mediatori dell’infiammazione [5]. Inoltre, l’idrogeno ha effetti benefici sull’obesità e sul metabolismo aumentando l’espressione di FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53] e altri. [54]. 2 ° aggiuntivo molecole messaggere o fattori di trascrizione influenzati dall’idrogeno includono grelina [55], JNK-1 [45], ERK1 / 2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [ 60], MEK [61], SIRT1 [62] e molti altri. Oltre 200 biomolecole vengono alterate dalla somministrazione di idrogeno, comprese oltre 1000 espressioni geniche.

Tuttavia, gli obiettivi primari e le  autorità di regolamentazione principali responsabili di questi cambiamenti sono ancora sfuggenti [46]. Ci sono molti sistemi e circuiti di feedback da considerare, il che rende difficile determinare se stiamo rilevando la causa o l’effetto della somministrazione di idrogeno.

L’esatto meccanismo di come l’idrogeno modula la trasduzione del segnale, l’espressione genica e la fosforilazione delle proteine ​​è ancora oggetto di studio [5]. Una recente pubblicazione [63] in  Scientific Reports  fornisce buone prove per suggerire che uno dei meccanismi attraverso i quali l’idrogeno realizza i vari effetti di modulazione cellulare è la modifica della perossidazione lipidica nella membrana cellulare. Nelle cellule coltivate, a concentrazioni biologicamente rilevanti, l’idrogeno ha soppresso la perossidazione dipendente dalla reazione a catena dei radicali liberi e ha recuperato le espressioni geniche indotte dal Ca 2+ , come determinato dall’analisi completa dei microarray (vedere la figura 6) [63].

 

 

RICONOSCIMENTO SCIENTIFICO DELL’IDROGENO

Sebbene gli obiettivi primari o gli esatti meccanismi biochimici dell’idrogeno non siano ancora completamente compresi, l’effetto terapeutico su cellule, tessuti, animali, esseri umani e persino piante [64] sta diventando ampiamente accettato a causa degli ormai oltre 500 articoli sottoposti a revisione paritaria e dei 1.600 ricercatori sugli effetti medici dell’idrogeno. Anche la qualità delle pubblicazioni sta migliorando con un fattore di impatto medio (IF) delle riviste che pubblicano l’idrogeno è di circa 3. La tabella seguente mostra alcuni degli studi pubblicati nelle riviste IF superiori, che vanno da sei a 27.

 

 

IDROGENO E APPLICAZIONI MEDICHE IMMEDIATE

L’idrogeno come gas medicinale è in crescita anche perché ha applicazioni mediche immediate per aiutare con molte delle attuali crisi sanitarie [65, 66]. Dixon e colleghi della Loma-Linda University hanno riferito che l’idrogeno ha il potenziale per aiutare con i primi 8/10 decessi che causano malattie come elencato dai Centers of Disease Control [67]. Dottor Banks, dal VA / U di Washington, ha riferito che l’ingestione di acqua ricca di idrogeno era protettiva contro i cambiamenti neurodegenerativi indotti da lesioni cerebrali traumatiche nei topi [68]. I loro risultati mostrano che la somministrazione di idrogeno ha ridotto l’edema cerebrale, bloccato l’espressione patologica della tau e mantenuto i livelli di ATP. Questo e altri studi hanno effetti profondi per eventi in cui la lesione cerebrale (es. Commozione cerebrale, encefalopatia traumatica cronica, ecc.) È un evento comune [69]. Sebbene molte persone riferiscano effetti drammatici della terapia con idrogeno, dal rapido sollievo dal dolore e dall’infiammazione alla normalizzazione dei livelli di glucosio e colesterolo, altre persone potrebbero non notare alcun beneficio immediato o osservabile. L’idrogeno non è considerato un farmaco potente e, come detto, aiuta solo a riportare la cellula / organo all’omeostasi senza causare grandi perturbazioni. effetto placebo  o  altre cose , anche se alcuni ricercatori hanno notato che alcune persone sono più sensibili all’idrogeno e sperimentano effetti maggiori. Sono necessari più studi sull’uomo per rispondere a queste domande.

RICERCA UMANA

Sebbene la ricerca sull’idrogeno sembri promettente nei modelli cellulari o animali, sono necessari studi clinici più a lungo termine per confermare la sua efficacia negli esseri umani [70]. Ci sono solo un totale di 40 studi sull’uomo; pochi sono in doppio cieco, controllati con placebo, randomizzati con un numero sufficiente di soggetti. Alcuni di questi studi clinici suggeriscono che l’ingestione di acqua ricca di idrogeno fosse benefica per la sindrome metabolica [71], il diabete [72] e l’iperlipidemia [73, 74]. Un altro studio clinico di 1 anno con controllo con placebo ha suggerito che l’acqua ricca di idrogeno è benefica per il morbo di Parkinson [75], mentre altri studi clinici suggeriscono benefici significativi per l’artrite reumatoide [24, 76], la disfunzione mitocondriale [77], la prestazione fisica [78 ], tempo di recupero atletico [79], guarigione delle ferite [80-82],

Sono stati completati altri 15+ studi sull’uomo con risultati promettenti, che sono in fase di preparazione e pubblicazione del manoscritto attraverso il processo di revisione tra pari. Sono necessari più studi sull’uomo per determinare il dosaggio corretto, i tempi, il metodo di somministrazione e per quali malattie, e potenzialmente genotipi, l’idrogeno è più efficace [7]. L’idrogeno è ancora agli inizi e sono necessari più dati prima di poter rivendicare scientificamente un reale beneficio, ma i dati preliminari sono intriganti. La ricerca sui modelli di malattia, i meccanismi di azione e gli studi clinici sono particolarmente rilevanti perché l’elevato profilo di sicurezza dell’idrogeno molecolare lo rende una scelta superiore [89].

SICUREZZA

L’idrogeno è prodotto naturalmente dalla flora intestinale dopo la digestione delle fibre [90]. Uno studio dell’Università della Florida e del Forsythe Institute di Boston, Massachusetts, ha confermato che l’idrogeno prodotto dai batteri esercitava effetti terapeutici [91]. Hanno scoperto che la ricostituzione del microbiota intestinale con E. coli che produce H 2 , ma non con E. coli mutante H 2- deficiente, era protettiva contro l’epatite indotta dalla concanvalina A. Altri studi mostrano anche che l’idrogeno prodotto dai batteri dalla somministrazione di acarbosio è terapeutico [92]. Forse questo aiuta a spiegare perché un ampio studio clinico del  Journal of American Medical Association (JAMA) hanno riscontrato riduzioni significative degli eventi cardiovascolari da parte di coloro che assumevano il farmaco acarbosio produttore di idrogeno [92, 93]. Questi studi non solo suggeriscono l’azione terapeutica dell’idrogeno molecolare, ma dimostrano anche il suo alto profilo di sicurezza. L’idrogeno è molto naturale per il nostro corpo, poiché ne siamo esposti quotidianamente a causa del normale metabolismo batterico [1]. Inoltre, l’idrogeno gassoso è stato utilizzato anche nelle immersioni in acque profonde sin dagli anni ’40 per prevenire la malattia da decompressione [94, 95]. Centinaia di studi sull’uomo per le immersioni in acque profonde hanno dimostrato che l’inalazione di gas idrogeno, di ordini di grandezza maggiore di quanto necessario per l’uso terapeutico, è ben tollerata dall’organismo senza effetti tossici cronici [96]. In alcune persone, tuttavia, è stato riferito che l’idrogeno può provocare feci molli [97] e, in rari casi con i diabetici, ipoglicemia [77], che è controllato riducendo il livello di insulina somministrato. Le centinaia di studi sull’idrogeno derivante dalla produzione batterica, dalle immersioni in acque profonde e dalle recenti applicazioni mediche non hanno rivelato alcun effetto collaterale nocivo diretto della somministrazione di idrogeno a livelli biologicamente terapeutici. Un profilo di sicurezza così elevato può essere considerato paradossale perché gli agenti chemioterapici che esercitano effetti biologici dovrebbero avere effetti sia benefici che nocivi a seconda del dosaggio, dei tempi, della posizione, della durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere segnalati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche ciò che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormetici. Le centinaia di studi sull’idrogeno derivante dalla produzione batterica, dalle immersioni in acque profonde e dalle recenti applicazioni mediche non hanno rivelato alcun effetto collaterale nocivo diretto della somministrazione di idrogeno a livelli biologicamente terapeutici. Un profilo di sicurezza così elevato può essere considerato paradossale perché gli agenti chemioterapici che esercitano effetti biologici dovrebbero avere effetti sia benefici che nocivi a seconda del dosaggio, dei tempi, della posizione, della durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere segnalati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche ciò che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormetici. Le centinaia di studi sull’idrogeno derivante dalla produzione batterica, dalle immersioni in acque profonde e dalle recenti applicazioni mediche non hanno rivelato alcun effetto collaterale nocivo diretto della somministrazione di idrogeno a livelli biologicamente terapeutici. Un profilo di sicurezza così elevato può essere considerato paradossale perché gli agenti chemioterapici che esercitano effetti biologici dovrebbero avere effetti sia benefici che nocivi a seconda del dosaggio, dei tempi, della posizione, della durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere segnalati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche ciò che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormetici. e recenti applicazioni mediche non hanno rivelato alcun effetto collaterale nocivo diretto della somministrazione di idrogeno a livelli biologicamente terapeutici. Un profilo di sicurezza così elevato può essere considerato paradossale perché gli agenti chemioterapici che esercitano effetti biologici dovrebbero avere effetti sia benefici che nocivi a seconda del dosaggio, dei tempi, della posizione, della durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere segnalati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche ciò che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormetici. e recenti applicazioni mediche non hanno rivelato alcun effetto collaterale nocivo diretto della somministrazione di idrogeno a livelli biologicamente terapeutici. Un profilo di sicurezza così elevato può essere considerato paradossale perché gli agenti chemioterapici che esercitano effetti biologici dovrebbero avere effetti sia benefici che nocivi a seconda del dosaggio, dei tempi, della posizione, della durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere segnalati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche ciò che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormetici. durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere segnalati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche ciò che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormetici. durata, ecc. Tuttavia, tali effetti nocivi devono ancora essere segnalati per l’idrogeno. Tuttavia, forse gli effetti nocivi sono così transitori e lievi da essere mascherati dagli effetti benefici, o sono anche ciò che mediano gli effetti benefici attraverso i percorsi ormetici.

DIREZIONI FUTURE

L’obiettivo futuro è quello di aiutare a far progredire la ricerca, l’istruzione e la consapevolezza dell’idrogeno come gas medicinale terapeutico. È raro trovare un trattamento che abbia sia un alto potenziale terapeutico che un alto profilo di sicurezza; l’idrogeno sembra adattarsi a questa combinazione [23]. Alcuni ricercatori si sono interessati all’idrogeno semplicemente per la sua imprevista capacità di avere un effetto biologico; con la consapevolezza che l’idrogeno è sia sicuro che efficace, si sviluppa un obbligo morale di promuovere la ricerca, l’istruzione e la consapevolezza dell’idrogeno come gas medicinale. Diamo il benvenuto ad altri ricercatori biomedici che si uniscano a noi nel chiarire i meccanismi molecolari in vitro dell’idrogeno e per eseguire studi clinici ben controllati sull’idrogeno al fine di comprendere il miglior dosaggio, tempistica, genotipo e metodo di somministrazione dell’idrogeno. Con solo poche centinaia di articoli sottoposti a revisione paritaria e un paio di migliaia di ricercatori biomedici, la ricerca sull’idrogeno è ancora agli inizi. Tuttavia, gli studi preliminari suggeriscono che l’idrogeno molecolare è qualcosa che dovrebbe essere perseguito, studiato e chiarito per il potenziale beneficio della prevenzione e del trattamento delle malattie.

 

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